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Respuesta metabólica al
trauma.
J. Valdez
Urzua
[Arch Cir Gen Dig, 2000 Abr 1 © Cirugest]
Valdez Urzua J
Respuesta metabólica al trauma.
Arch Cir Gen Dig 2000 Apr 1. Disponible en:
http://www.cirugest.com/revisiones/Cir03-01/03-01-02.htm
Los cambios metabólicos que se presentan en forma secundaria a casi todos los tipos de lesión son considerados en conjunto como la respuesta metabólica al trauma [1].
Los cambios en el organismo después de una lesión se pueden dividir grosso modo en: cambios del metabolismo de energía y sustratos, cambios del metabolismo de agua y electrolitos y cambios en el metabolismo local de la herida. En su mayor parte, los dos primeros son consecuencia de la actividad neuroendocrina sistémica, en tanto que el tercero es independiente del medio neuroendocrino sistémico [1].
Las lesiones mayores, las cirugías o los accidentes, provocan respuestas metabólicas, hormonales y hemodinámicas. Estas respuestas están caracterizadas por alteración en el metabolismo de proteínas con balance nitrogenado negativo, hiperglucemia, retención de sodioRespuesta metabólica al traumaespuesta metabólica al trauma y agua y un incremento en la lipólisis. Además hay liberación de hormonas contrarreguladoras, síntesis hepática de numerosos factores de fase aguda y fiebre [1,2,3,4,5].
Esta respuesta es activada por varios tipos de estímulos nocioceptivos, por lesión de tejidos, por isquemia tisular y por la reperfusión, así como por las alteraciones hemodinámicas que se presentan comúnmente en estos pacientes [5].
Desde la época de Hipócrates se sabía de la constancia de los sistemas biológicos, pero no fue sino hasta 1840 cuando Claude Bernard estableció la fisiopatología como una nueva disciplina, al proponer la regulación de los sistemas corporales para conservar la constancia del medio interno. Bernard sugirió que todos los fenómenos vivos eran atribuibles a reacciones bioquímicas y fisiológicas, y que su análisis detallado proporcionaría conocimiento mas completo de la vida.
El siguiente científico importante que contribuyó con nuevos conocimientos en homeostasis corporal fue Walter B. Cannon, quien comprobó que el control del sistema nervioso autónomo era el encargado de conservar la constancia y de efectuar los ajustes autorreguladores después de stress. Cannon acuñó el término "homeostasis" [3].
Mientras se dilucidaban estos mecanismos fisiológicos en otros lugares del mundo se describían y clasificaban las reacciones de los pacientes después de lesiones y otras enfermedades críticas. John Hunter, cirujano y biólogo inglés del siglo XVIII, hizo comentarios sobre la respuesta biológica a las lesiones tisulares. Fue el primero en sugerir que las respuestas a la lesión era de índole benéfica para el huésped [3].
En la segunda mitad del siglo XIX, un grupo de científicos alemanes, encabezados por Carl Voit, hizo estudios del balance nitrogenado y construyó grandes calorímetros para analizar la oxidación de los alimentos y la producción de calor. Los estudios de energía y de balance nitrogenado se hicieron en diversas situaciones experimentales en animales y humanos. Con tales técnicas se estudio el efecto de la infección en el metabolismo de las proteínas, y surgió una opinión contraria a la sugerida por Hunter, ya que describieron la proteólisis acelerada que acompaña a la infección como la "destrucción tóxica de proteínas", denotando así que este proceso era de adaptación deficiente, y no una respuesta apropiada a la enfermedad [3].
La "época actual" en el conocimiento de las respuestas a las lesiones comenzó con los estudios de David Patton Cuthbertson quien estudió la secreción urinaria de calcio y fósforo en individuos que habían sufrido fracturas de huesos largos haciendo comparaciones con el equilibrio de estos iones en sujetos normales acostados. Advirtió que los individuos lesionados tenían una mayor excreción urinaria de fósforo así como grandes pérdidas urinarias de nitrógeno y potasio. También calculó las necesidades de energía por medio de calorimetría indirecta en los sujetos lesionados y advirtió que, junto con el catabolismo de las proteínas, había un mayor consumo de oxígeno. Cuthbertson describió un incremento constante en la temperatura corporal en sujetos lesionados pero sin infección y llamó a esta respuesta "fiebre postraumática". En estudios ulteriores intento cambiar la respuesta a la lesión modificando el ingreso de alimentos, pero observó que el cambio en la ingestión de ellos no reducía la mayor excreción de nitrógeno. La gran pérdida de nitrógeno sugirió que la cantidad de este elemento excretada por la orina provenía de una respuesta proteolítica generalizada en el músculo estriado, y no de la degradación proteínica en el sitio de la lesión. Sus contribuciones siguen siendo fundamentales para comprender las respuestas metabólicas a la lesión [3].
Algunos años después, el profesor Francis D. Moore reunió, tabuló, clasificó y aplicó al cuidado de enfermos gran parte de los conocimientos sobre respuestas homeostáticas después de traumatismo y cirugía. Evaluó la transcendencia de los componentes específicos de la respuesta a la lesión como reposo en cama, anestesia, pérdida de volumen e inanición en las respuestas metabólicas, y describió varias fases de convalecencia después de la lesión. La trascendencia de su trabajo implica la aplicación de conocimientos, lo que permitió al cirujano mejorar el cuidado del paciente quirúrgico en estado crítico [3].
Muchas otras personas han contribuido al estudio de las alteraciones homeostáticas después de la lesión. Desde las contribuciones de Hans Selye numerosos psiquiatras han investigado la respuesta al stress mental agudo y crónico; los fisiólogos han investigado la respuesta al stress ambiental; y los cirujanos han investigado la respuesta a la lesión y a la sepsis. Recientemente, se ha presentado un creciente interés entre los anestesiólogos por la respuesta metabólica ocasionada por el stress quirúrgico, esto debido a que las técnicas anestésicas pueden modular esta respuesta. Además, en los últimos años se ha conocido la importancia del sistema inmunológico en el control de muchas funciones no inmunológicas, que en relación con diversas hormonas endocrinas y exocrinas, han permitido un mayor entendimiento de la respuesta metabólica al stress [2].
Los mecanismos que inician, regulan y sostienen la respuesta metabólica al trauma no han sido plenamente identificados. Un área de particular interés lo constituye el eje neuroendocrino ya que se ha comprobado que los pacientes lesionados tienen elevación en la concentración sanguínea de cortisol, glucagon , catecolaminas, insulina, hormona del crecimiento, aldosterona y vasopresina. Se piensa que el mecanismo para estas elevaciones es mediado neurológicamente, al menos en forma parcial [2,3].
Ha sido costumbre considerar la reacción neuroendocrina a una lesión como respuesta a la lesión en sí, pero hoy se sabe que la respuesta hormonal resultante se deriva de un conjunto de reflejos fisiológicos que dependen de características específicas del estímulo lesivo, cada una de las cuales puede considerarse como un agente que desencadena el reflejo. En los receptores los estímulos se traducen en un grupo definido de señales aferentes que se transmiten al SNC por vías nerviosas específicas. En el SNC, dichos impulsos se integran con otros y se genera un grupo definido de impulsos eferentes; a su vez, éstos estimulan o inhiben la liberación de innumerables efectores neuroendocrinos, que producen cambios fisiológicos orientados a corregir las alteraciones de la homeostasis. Diversos factores como enfermedades coexistentes, calidad y volumen de los líquidos repuestos, medicamentos que se usen simultáneamente, consumo de etanol u otra droga de las que se abuse y la edad del individuo, pueden modular la respuesta a estos estímulos [1].
Los fenómenos que ocurren después de la lesión suelen ser respuestas graduadas; esto es, entre más intenso sea el daño, más intensa será la respuesta. Las reacciones por lo regular se intensifican hasta alcanzar un nivel máximo; la gravedad del daño por arriba y por abajo de este nivel simplemente ocasionan una respuesta máxima. Las enfermedades críticas también ocasionan diversas respuestas homeostáticas interrelacionadas y complejas. Los signos clínicos que se observan son la suma de las modificaciones que se sabe ocurren como consecuencia de perturbaciones aisladas [3].
Como se mencionó, los factores principales que desencadenan las respuestas neuroendocrinas a las lesiones son hipovolemia y dolor, sin embargo existen múltiples estímulos que pueden desencadenar dichas respuestas. Entre los estímulos primarios de los reflejos neuroendocrinos se incluyen:
Con uno u otro factor, el comienzo inmediato de la liberación de hormonas depende de un reflejo activado por nervios aferentes. Aunque la intensificación refleja de la actividad simpática ocurre sólo en el bulbo raquídeo o la médula espinal, al parecer requiere coordinación hipotalámica semejante a la observada en el control de la liberación de las hormonas de la adenohipófisis.
Para que se produzca un reflejo se requiere que los receptores especializados detecten el estímulo, lo traduzcan en actividad eléctrica y lo transmitan al encéfalo. Experimentalmente y por la experiencia clínica, se ha demostrado que la desnervación impide que los impulsos aferentes lleguen al cerebro. De manera semejante, los anestésicos locales, al bloquear la transmisión de impulsos aferentes provenientes del área de lesión inhiben la respuesta neuroendocrina al traumatismo quirúrgico, incitada por estímulos presentes en el sitio operado. Sin embargo, no es necesaria la percepción del estímulo, pues algunos individuos reaccionan al estímulo de una lesión a pesar de la anestesia general. Tal respuesta puede no ser la misma que habría surgido sin anestesia. La diferencia se debe, cuando menos en parte, a que los anestésicos generales pueden desencadenar, inhibir o intensificar los reflejos neuroendocrinos. En toda intervención quirúrgica han de considerarse el anestésico utilizado y la profundidad y duración del efecto [1].
Se han estudiado a fondo las vías precisas que siguen las terminaciones nerviosas aferentes hacia el hipotálamo, en lo tocante a la ACTH y, en menor grado, las relativas a la ADH y catecolaminas. Los datos disponibles de la neurorregulación de otras hormonas parecen ser análogos, y es muy probable que compartan en grado considerable las vías aferentes [1].
Las vías comunes por las que llegan los estímulos sensitivos al SNC permiten que en éste se integren los impulsos aferentes y haya modulación de los impulsos eferentes del propio SNC. En consecuencia, la respuesta neuroendocrina a un estímulo dado no es un fenómeno que se ajuste a la ley de "todo o nada" ni es siempre la misma. Dicha respuesta depende en gran medida de la intensidad y duración del estímulo, presencia de estímulos simultáneos y seriados cualitativamente iguales o distintos; estado del receptor en el momento de la estimulación y hora del día en que surge el estímulo. Esto último se demuestra por el hecho de que a pesar de la activación potente del SNS por pequeñas hemorragias que no causen hipotensión, la secreción de catecolaminas por la médula suprarrenal surge sólo cuando disminuye la presión sanguínea. En forma semejante, la activación de quimiorreceptores o inactivación de barorreceptores produce notable actividad del SNS pero secreción minina de catecolaminas suprarrenales. Esta última sí es intensa durante hemorragias hipotensoras, en las que se activan ambos tipos de receptores [1].
Además de la intensidad y duración, la rapidez con que ocurre un estímulo es un parámetro importante en la modulación de las señales eferentes que desencadena. Por ejemplo, la respuesta neuroendocrina de un traumatizado con rotura de bazo que pierda 30% de la volemia en una hora puede ser muy diferente de la observada en un individuo con fracturas múltiples de huesos largos que pierda igual porcentaje en 24 horas [1].
La reactividad de los propios receptores a la transducción de estímulos y su transformación en actividad nerviosa es variable. Es por esto que dos estímulos similares en magnitud, intensidad y duración puedan tener menor efecto en algunas circunstancias que en otras. Por ejemplo, los osmorreceptores centrales del hipotálamo, situados cerca del tercer ventrículo, cambian su umbral de respuesta a los estímulos. Las alteraciones de la osmolalidad plasmática y del volumen circulante eficaz son estímulos potentes para la secreción de ADH. Los estímulos aferentes de receptores que "vigilan" estos parámetros interactuan en el SNC de modo que el umbral de dichos osmorreceptores cambia conforme lo hace la secreción de ADH [1].
De igual manera, la reactividad de los barorreceptores se intensifica por la respuesta que inician, o sea por la acción de catecolaminas, ADH y angiotensina. Además, la sensibilidad de algunos receptores, como los de la corteza suprarrenal cambia en función de la hora del día. Por ejemplo, la respuesta de secreción de corticotropina ante hemorragia es igual por la mañana o la noche; pero la respuesta secretora de cortisol a dicha hormona es mucho mayor por la noche. Este fenómeno podría tener importancia especial en traumatizados, ya que las probabilidades de que ocurra un traumatismo grave por la noche son mucho mayores que durante el día, más se desconoce su importancia en el restablecimiento [1].
Los estímulos que acompañan a lesiones, sepsis y ayuno pocas veces son discretos. Cuando se presenta una lesión, es probable que el sujeto perciba de manera simultánea múltiples estímulos. La respuesta neuroendocrina al daño es la suma de todos los estímulos que percibe y "procesa" la persona, y con frecuencia es diferente a la que aparece con un estímulo aislado [1].
Además de la concurrencia de estímulos múltiples, no es raro que éstos se sucedan en forma seriada. Quienes sufren de accidentes de transito primero suelen sentir dolor por fractura de costillas, después tienen hipovolemia por rotura del bazo y luego hipoxia por neumotórax a tensión. Conforme a los mecanismos de retroacción endocrina clásicos, cabria esperar, por ejemplo, que el incremento de cortisol sérico por diversos estímulos inhibiera la liberación de corticotropina por parte del segundo grupo. Esto casi no ocurre y la respuesta no cambia o es mayor que la inicial (potenciación). La respuesta neuroendocrina a traumatismos, choque y sepsis puede modificar la reacción a una operación ulterior, y la respuesta a una segunda lesión, como la intervención quirúrgica postraumática, puede ser muy distinta de la que se observaría con una operación sin traumatismo precedentes [1].
La respuesta a los estímulos después de la lesión se modifica por diversos factores preexistentes en el paciente, como:
Entre los factores citados, el etanol posee importancia especial porque el etilismo es frecuente en los traumatizados. Algunos autores señalan más de 75% de las personas de 15-60 años que fallecen por accidentes de motocicleta y automóviles tienen intoxicación alcohólica (etanol sanguíneo mayor de 100 mg%) cuando el accidente ocurre por la noche, y más del 50% si el accidente es diurno. Por otra parte, en más de 50 y 25% de las muertes de peatones del mismo grupo de edad durante la noche y el día respectivamente, participó una persona alcoholizada [1].
Aunque la importancia de la intoxicación etílica en la respuesta global a la lesión no se ha estudiado a fondo, se sabe que el etanol altera los procesos metabólicos y endocrinos. Por ejemplo, limita la gluconeogénesis del hígado al disminuir la concentración de NAD+ en dicha víscera. Además, el etanol puede alterar la respuesta neuroendocrina, como lo indican los aumentos de catecolaminas centrales y en orina, el recambio de dichas sustancias en la médula suprarrenal y las concentraciones plasmáticas de cortisol y ACTH. De manera semejante, narcóticos como la heroína y otros estupefacientes originan alteraciones metabólicas y endocrinas profundas, además de que pueden modificar la respuesta a la lesión por sus propiedades anestésicas. La abstinencia de tales agentes después de una lesión puede tener consecuencias metabólicas y endocrinas notables que prolongan o alteran la respuesta al traumatismo. Esto también se observa con fármacos usados con fines médicos, como la insulina, que no debe administrarse a un sujeto inconsciente si no se sabe que es diabético [1].
Son tres las ramas principales del asa eferente de la respuesta neuroendocrina refleja a las lesiones: el SNA, el sistema hormonal y la hística local. Las primeras dos se inician en el cerebro (específicamente en las regiones autónomas del tallo encefálico) y el eje hipotalamo-hipofisiario, respectivamente. La respuesta del tejido lesionado abarca innumerables péptidos pequeños (factores tisulares, monocinas y autocoides), cuya liberación median la respuesta inflamatoria local en el área dañada o el tejido lesionado. Los impulsos eferentes de las regiones autónomas del tallo encefálico modifican la actividad del SNS y SNP, mientras que los provenientes de dichas regiones y del eje hipotalamo-hipofisiario cambian la rapidez de la secreción hormonal [1].
La respuesta endocrina se puede dividir en hormonas cuya secreción depende ante todo del eje hipotalamo-hipofisiario (cortisol, tiroxina, GH y ADH) y hormonas cuya secreción controla el SNA (insulina, glucagon y catecolaminas) [1].
En individuos que han sufrido una lesión se advierten diversas alteraciones hormonales, pero solo en fecha reciente se han confirmado las relaciones de causa y efecto que existen entre el medio hormonal y las modificaciones metabólicas postraumáticas [3].
Estímulos aferentes inducen la secreción de factores liberadores hipotalámicos (por ejemplo, factor liberador de corticotropina y el péptido intestinal vasoactivo), que a su vez estimulan la liberación hipofisiaria de diferentes hormonas [1].
Se han descubierto mediadores neuroendocrinos en tejidos no hipotalámicos y no hipofisiarios, pero aún se discute su acción en esos tejidos. Por ejemplo, se han encontrado vasopresina en el páncreas humano y proopiomelanocortina se ha observado en la células mononucleares, suprarrenales, testículos, bazo, riñón, ovario y pulmón [3].
Estudios comparativos de la respuesta fisiológica al stress desencadenada por operaciones laparoscópicas y tradicionales han demostrado que en ambos tipos de cirugías se presentan incrementos significativos de ACTH, GH, insulina y cortisol, con una disminución importante de la FSH y T3. En la cirugía abierta o tradicional se encuentran elevaciones significativas de los niveles de cortisol en orina de 24 horas y en las concentraciones de catecolaminas [6].
El cortisol, el glucagon y las catecolaminas son llamadas hormonas contrarreguladoras, debido a que se oponen a los efectos de la insulina. Estas hormonas actúan en forma sinérgica para incrementar la producción hepática de glucosa [1,2,3], además de que antagonizan las funciones anabólicas de la insulina. La acción de estas hormonas a corto plazo, es conservar la glucemia y evitar la hipoglucemia, mientras que en forma crónica aceleran el catabolismo [3].
La interacción de las hormonas contrarreguladoras ha sido de gran interés en la respuesta metabólica al trauma. Se ha estudiado el efecto que produce la administración de hidrocortisona, glucagon y adrenalina de modo que simulen los niveles encontrados después de lesiones moderadas. Esta administración provoca aumento de la producción de glucosa (gluconeogénesis) y disminución del aclaramiento de la misma. El efecto es mas prolongado cuando se administran estas hormonas en forma combinada, que cuando se administran solas o en grupos de dos. De ahí que se haya propuestos que estas hormonas actúan en forma sinérgica. Una posible explicación de este hecho es que el glucagon aumenta el AMPc intracelular, especialmente en el hígado, potenciando así la acción de la adrenalina [2].
Experimentalmente se ha demostrado que la administración de cortisol, glucagon e insulina ocasiona un significativo balance negativo de nitrógeno y potasio, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, retención de sodio y leucocitosis periférica. Las pérdidas de nitrógeno parecen deberse a la acción del cortisol, ya que la administración de esta hormona por sí sola ocasiona las mismas pérdidas que cuando se administran las tres hormonas en conjunto. Sin embargo, las pérdidas de nitrógeno no fueron de las magnitud de las observadas en lesiones accidentales. Es por eso que se piensa que otros mediadores puedan estar involucrados en la proteólisis y las pérdidas de nitrógeno observadas en estos pacientes. Además, los sujetos normales no presentaron fiebre, elevaciones en las proteínas de fase aguda y disminución de las concentraciones séricas de hierro. Estudios en los que se utilizó el pirógeno esteroideo etiocolanona administrado a sujetos normales dio como resultado fiebre, leucocitosis y disminución del hierro plasmático, sin elevación de las hormonas contrarreguladoras, hiperglucemia o balance nitrogenado negativo. La administración de las hormonas contrarreguladoras junto con la etiocolanona simulan más las características de las respuestas a la lesión que cuando fueron administrados en forma separada. Así, mediadores endocrinos e inflamatorios parecer estar activados en respuesta a la lesión y la sepsis [2].
Muchos tipos de traumatismos se caracterizan por incremento de la secreción de factor liberador de corticotropina (CRF), corticotropina (ACTH) y cortisol, lo cual guarda correlación con la intensidad de la lesión y/o con el área corporal quemada [1]. Se piensa que el cortisol es un mediador importante de la respuesta metabólica al traumatismo, esto se ha comprobado porque los animales con ausencia de suprarrenales y pacientes con Síndrome de Addison tienen una respuesta pobre cuando se encuentran sometidos a stress. Además, se ha comprobado un incremento en el índice de mortalidad después del uso de etomidato para sedar a pacientes con enfermedades críticas. Posteriormente se descubrió que el etomidato bloquea la esteroiodogénesis en la glándulas suprarrenales. Se piensa que la importancia del cortisol durante la respuesta al stress radica en que modifica el metabolismo de la glucosa poniendo a disposición del cerebro mayor cantidad de esta sustancia, facilitando la acción de las catecolaminas y previniendo una reacción exagerada del sistema inmune a las lesiones [2].
El factor liberador de corticotropina se sintetiza en el núcleo paraventricular del hipotálamo y su paso al sistema porta-hipofisiario depende de impulsos aferentes neurógenos que llegan a las células hipotalámicas. La ADH potencia la liberación del factor y su acción en la adenohipófisis; además la angiotensina II activa la liberación de este factor y de la vasopresina [1]. Otros factores que estimulan la liberación del factor liberador de adrenocorticotropina incluyen las catecolaminas, la vasopresina y el péptido intestinal vasoactivo [2].
La ACTH regula la síntesis y liberación de cortisol en las glándulas suprarrenales, proceso mediado por aumento en la concentración intracelular de AMPc a raíz de la unión de esta hormona a los receptores de superficie de las células glandulares. Las células adenohipófisis sintetizan y almacenan la ACTH como fragmento de una molécula de mayor tamaño, la proopiomelanocortina, que también incluye g-lipotropina, ß-lipotropina, hormona a-melanocitoestimulante y ß-endorfina. La liberación de ACTH de dichas células depende de la acción del factor liberador de corticotropina, lo cual es potenciado por angiotensina II, ADH y quizás oxitocina. Datos recientes hacen pensar que la interleucina-1 puede estimular la producción de ACTH por células de la hipófisis. Inhiben la liberación de esta hormona el cortisol (retroacción larga) y la propia ACTH (retroacción corta) [1,2].
La concentración plasmática de cortisol continúa alta incluso cuatro semanas después de las quemaduras, menos de una semana después de lesiones de tejidos blandos o unos cuantos días posterior a la hemorragia. De hecho, en la hipovolemia pura, la concentración plasmática de dicha sustancia se normaliza con rapidez una vez repuesta la volemia. Sin embargo, la infección sobreañadida prolonga el aumento de cortisol plasmático en todas estas lesiones [1]. Se ha comprobado que la magnitud y duración del aumento de las concentraciones de ACTH y cortisol en el transoperatorio y postoperatorio dependen en gran medida del grado de trauma quirúrgico. El incremento de la secreción de ACTH durante la cirugía generalmente es mayor que el requerido para producir una respuesta máxima por las glándulas suprarrenales. Esto se comprobó debido a que la administración de ACTH exógeno durante la cirugía no ocasiona elevaciones adicionales del cortisol [2].
El ritmo circadiano de la secreción de cortisol (niveles máximos a las 6:00 - 8:00 horas con una disminución posterior) se modifica pero no se elimina después de las cirugías. Este ritmo puede ser modificado hasta en 6 horas después de las cirugías mayores. Estudios realizados demostraron que durante y después de las cirugías el volumen circulante de cortisol aumentó aproximadamente e1 75%, mientras que su índice de aclaramiento aumento aproximadamente hasta el 130%. Por otro lado, se ha demostrado que la administración de 500 mg de cortisol en el momento de la incisión quirúrgica bloquea el incremento plasmático de ACTH [2].
El cortisol tiene muchas funciones en el metabolismo corporal que incluyen estimulación de la gluconeogénesis, incremento de la proteólisis y de la síntesis de alanina, sensibilización del tejido adiposo a la acción de las hormonas lipolíticas (GH y catecolaminas), efectos antinflamatorios y de resistencia a la insulina [2].
Específicamente en el hígado, el cortisol inhibe la vía colateral de fosfato pentosa, la acción de la insulina y de varias enzimas reguladoras de la glucólisis (como glucocinasa, fosfofructocinasa y cinasa de piruvato); además facilita la captación de aminoácidos; estimula la actividad de sus transaminasas y de la sintetasa de glucógeno; promueve la síntesis y actividad de varias enzimas reguladoras de la gluconeogénesis (carboxilasa de piruvato, carboxinasa de fosfenolpiruvato, fructosa-1,6-bisfosfatasa y glucosa-fosfatasa) y potencia las acciones de glucagon y adrenalina [1].
En músculos estriados no ejerce efecto directo en el metabolismo de la glucosa, aunque inhibe la captación de glucosa mediada por insulina. Además, disminuye la captación e incrementa la liberación de aminoácidos [1].
En el tejido adiposo, el cortisol incrementa la lipólisis de manera directa e indirecta por la potenciación de otras hormonas lipolíticas, como adrenalina y corticotropina, con lo que aumentan las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres. El cortisol también disminuye la captación de glucosa por el tejido adiposo [1].
En resumen, esta hormona es importante para la conservación de los niveles normales de glucosa durante las situaciones de stress y para incrementar la disponibilidad de sustratos para la gluconeogénesis hepática [1].
Los sujetos en tratamiento a largo plazo con corticosteroides, cuyas suprarrenales se han atrofiado y que no los reciben durante una operación o después de un traumatismo, pueden morir porque no se libera cortisol de las glándulas, temporalmente inactivas por la atrofia. En caso de surgir insuficiencia suprarrenal aguda, los signos más notables son fiebre e hipotensión. Cuando se intentaba extirpar ambas suprarrenales antes de disponer de la cortisona, la pacientes siempre morían por insuficiencia suprarrenal. De igual manera, si se opera a un paciente en que no se suponga dicha insuficiencia suele morir si no se le administran corticosteroides [1].
La muerte por insuficiencia en un lesionado por lo general depende de hipoglucemia, hiponatremia e hipercaliemia. Los últimos signos resultan de pérdida de las propiedades de conservación de sodio y caliuresis de la aldosterona y, en menor grado, del cortisol. La hiponatremia de la insuficiencia suprarrenal postraumática se intensifica por las mayores concentraciones de ADH (y, por lo tanto, menor eliminación de agua libre) después de la lesión [1].
Se debe destacar que con todo y el importante efecto del cortisol en el metabolismo de los carbohidratos en el hígado, animales y humanos a los que se han extirpado la suprarrenales no tienen modificaciones importantes de tal metabolismo si reciben constantemente alimentos.. No obstante en caso de lesión o ayuno presentan alteraciones extraordinarias del metabolismo hepático de carbohidratos, que culminan en hipoglucemia rápida y mortal. La ausencia de cortisol, que no induce ya la síntesis de enzimas hepáticas, no basta para explicar la disminución de la glucemia porque la síntesis enzimática requiere varias horas. De lo anterior se deduce que la hipoglucemia inducida por el stress en animales y humanos sin suprarrenales parece resultar, cuando menos en parte, de la incapacidad de almacenar glucógeno y de la ausencia de la acción permisiva de los corticosteroides de la gluconeogénesis mediada por glucagon y adrenalina. A este respecto, algunos autores han señalado que la función primaria del cortisol en el traumatismo es permitir o intensificar la acción de otras hormonas. Sin embargo, no todos los efectos benéficos del cortisol después del traumatismo se pueden atribuir a esta acción permisiva, por ejemplo, los estudios de reposición de volemia de hemorragia muestran que las concentraciones de sostén del cortisol no bastan para la reposición completa de la volemia y que se requieren mayores concentraciones de dicha hormona [1].
Los parapléjicos que no reaccionan a las operaciones con incremento de la secreción de cortisol por lo regular las toleran. Son tres las explicaciones de esta aparente paradoja.
Muchas lesiones se acompañan de hipermetabolismo en el postoperatorio o en el período postraumático inmediatos, por lo que sería razonable proponer que después de tal situación aumenta la actividad de las hormonas tiroideas que, según se sabe, intensifican en forma extraordinaria el metabolismo. No obstante, en muchas lesiones son normales o bajas las concentraciones de las hormonas mencionadas. Por tal motivo, aunque se necesitan para función normal de órganos en respuesta al traumatismo, no se requiere su mayor secreción [1].
Las células basófilas de la adenohipófisis sintetizan y liberan en respuesta a la estimulación por la hormona liberadora de tirotropina (TRH) del hipotálamo. La inhibición de la secreción de TRH resulta de la acción inhibitoria de T4 o T3 en hipófisis e hipotálamo. Los estrógenos también aumentan la liberación de tirotropina, mientras que los corticosteroides, somatostatina, GH y ayuno la inhiben [1].
La síntesis y liberación de hormonas tiroideas, tiroxina (T4) y triyodotironina (T3), dependen de la hormona estimulante del tiroides (TSH). Su liberación se inhibe como resultado de la acción de las dos hormonas tiroideas en el hipotálamo, hipófisis y tiroides. Con la estimulación de la TSH, el tiroides libera fundamentalmente T4, sustancia que a su vez se trasforma en T3 en los tejidos periféricos. Como resultado, gran parte de T4 circulante proviene del tiroides y la mayor cantidad de T3 circulante proviene de la conversión periférica. Las dos hormonas se unen a proteínas plasmáticas, de modo que en la circulación se observan las formas libre y ligada. Después de lesiones, quemaduras o cirugía mayor, se altera la conversión periférica de T4 en T3 y disminuyen las concentraciones circulantes de esta última. Esto se debe en parte al bloqueo de la conversión de T4 en T3 mediado por el cortisol y a la mayor conversión de T4 en T3 inversa, molécula biológicamente inactiva. El incremento de ésta última también es uno de los signos característicos de las lesiones. Las concentraciones plasmáticas totales de T4 a menudo se reducen en traumatizados, si bien queda en límites normales la T4 libre. De hecho, la concentración sérica subnormal de esta última al parecer es signo clínico de pronóstico reservado que puede llevar a la muerte a sujetos traumatizados, quemados y con cuadros clínicos graves [1].
El aumento de la conversión de T4 en T3 inversa también se ha observado en enfermedades sistémicas importantes, como la enfermedad cerebrovascular, enfermedades hepáticas, desnutrición, ayuno, infarto agudo al miocardio, en el postoperatorio, en el tratamiento con corticosteroides y en los estados con elevadas concentraciones de catecolaminas, como después de las quemaduras. Algunos autores han encontrado que los niveles de la enzima convertidora de angiotensina, que son paralelos a los niveles de hormona tiroidea, disminuyen junto con la T3 después de las cirugías [2]. Desde el punto de vista fisiológico, T3 es mucho más potente que T4. Además, las pruebas disponibles indican que la inhibición de la secreción de tirotropina por la adenohipófisis dependen ante todo de T3. A pesar de todo lo anterior, la secreción de TSH no aumenta después de las lesiones o cirugía, aunque a menudo disminuyen las concentraciones plasmáticas de T3 libre y total. Esto parece ser consecuencia de la conversión rápida de T4 en T3 en las células hipofisiarias, de modo que las dos hormonas son inhibitorias equipotentes de la secreción de TSH. Al parecer, las concentraciones circulantes normales de T4 libre bastan para inhibir la secreción de tirotropina en lesionados. Sin embargo, en quemados se ha observado una disminución de la concentración sérica de tirotropina, paradójicamente ante concentraciones séricas bajas de las forma libres de T4 y T3 [1].
La síntesis de TRH no se limita al hipotálamo y dicho producto no tiene especificidad para liberar TSH. Datos recientes indican que la TRH podría ser importante en la respuesta al choque, como se ha demostrado por la mejoría de la tensión arterial y frecuencia cardiaca, y sobrevida en animales los que se administró durante el choque hemorrágico. Según se cree, tal mejoría la media la estimulación por TRH de las vías centrales que modulan la función simpatosuprarrenal, aunque se desconocen los mecanismos de estos fenómenos [1].
En las enfermedades agudas se producen alteraciones profundas en la homeostasis de estas hormonas. Generalmente se produce el Síndrome de la enfermedad Eutiroidea, el cual se caracteriza por una disminución en las concentraciones séricas de T3, T4 disminuida o normal, T4 libre normal y T3 inversa aumentada, con concentraciones de TSH normales [2]. En los paciente graves por problemas no quirúrgicos también se presenta este síndrome que puede ser consecuencia de la incapacidad de la hipófisis para secretar TSH, del hipotálamo para producir TRH, o una alteración de la conjugación periférica de estas hormonas con sus moléculas portadoras. Se desconoce la causa precisa de tal situación [1].
Las hormonas tiroideas ejercen innumerables efectos en el metabolismo, crecimiento y diferenciación celulares, como incremento del consumo de oxígeno, producción de calor y actividad del SNS. Además, su liberación excesiva posee efectos metabólicos muy intensos, por ejemplo, incrementos de la oxidación de glucosa, gluconeogénesis, glucogenólisis, proteólisis, lipólisis y cetogénesis. A pesar de las acciones mencionas, las hormonas tiroideas al parecer no son importantes en la regulación circadiana de sustratos plasmáticos como la glucosa [1].
La hormona del crecimiento es un polipéptido secretado por la hipófisis anterior. Esta hormona es importante en la regulación del crecimiento durante la etapa prenatal, neonatal y en la infancia. Muchas de sus acciones son indirectas, mediadas por somatomedinas o factores insulinoides (IGF). La somatomedina C o IGF-I y la somatomedina A o IGF-II son dos de estos factores; los precursores de estas sustancias son formados en el hígado [2].
Los mecanismos hipotalámicos que regulan la síntesis y liberación de hormona del crecimiento (GH) por las de la adenohipófisis son tanto de estimulación como de inhibición. El factor liberador de somatotropina, sustancia que producida en el hipotálamo regula su síntesis, mientras que la inhibición de su producción está mediada fundamentalmente por la somatostatina, también producida en el hipotálamo. A pesar de que el hipotálamo tiene efectos estimulador e inhibidor de la producción de GH, su influencia primaria es de tipo estimulador. Otros agentes hormonales que pueden estimular la liberación de GH son tiroxina, ADH, ACTH, a-MSH, testosterona, estrógenos y estimulación a-adrenérgica. Por contraste, su inhibición depende sólo de cortisol, la GH y la estimulación ß-adrenérgica [1]. Además se ha demostrado que la administración de somatostatina, hormona presente en el hipotálamo y en las células D pancreáticas, inhibe la secreción de GH. La secreción de hormona del crecimiento también puede estimularse por factores no hormonales, como la disminución del volumen circulante eficaz, hipoglucemia por ayuno, concentraciones séricas bajas de ácidos grasos y alta de aminoácidos, ejercicio y stress; disminuye por hiperglucemia e incremento de las concentraciones séricas de ácidos grasos [1].
La capacidad de la hipovolemia circulante eficaz para estimular la producción de GH hace que aumente la secreción de ésta con casi cualquier lesión. Las concentraciones plasmáticas de GH permanecen elevadas 24 horas después de tales lesiones y ulteriormente se normalizan [1]. La GH tiene acciones agudas para estimular la lipólisis y la cetogénesis 2 a 3 horas después de sus liberación, efectos que pueden ser importantes en la adaptación al stress y el ayuno. Esto se acompaña de una disminución a la sensibilidad a la insulina en el hígado y músculos estriados [1,7].
Por otro lado esta hormona favorece la acumulación de nitrógeno por síntesis de proteínas en músculo estriado y en hígado. Además, estimula el crecimiento lineal. Por todo lo expuesto, las acciones de la GH en el metabolismo proteínico son anabólicas, en tanto que en el de carbohidratos y lípidos son catabólicas [1].
Después de la exposición inicial a esta hormona (2-3 horas) se pueden producir efectos insulinoides (tal vez debido a la liberación de insulina), pero después de algún tiempo (más de 3 horas) de exposición se presentan efectos contrarreguladores y anabólicos. La GH causa intolerancia a la glucosa; el mecanismo incluye resistencia a la insulina al parecer originada por un defecto en los receptores de insulina en los tejidos hepáticos y extrahepáticos. Otra causa de hiperglucemia pueden ser alteraciones en la retención de glucosa por los órganos abdominales (por ejemplo: disminución en la captación hepática y/o incremento en la absorción intestinal). El incremento en la lipólisis originado por la liberación d GH se demuestra por un incremento en las concentraciones de glicerol y en la grasa no esterificada. Se observa además incorporación de aminoácidos a proteínas [2].
Estos efectos combinados pueden ser muy dañino en los pacientes insulino-dependientes, en quienes la secreción de GH puede precipitar y mantener la cetoacidosis y ser un factor iniciante del fenómeno de Dawn. Por otro lado, la secreción de GH juega un papel importante en la defensa contra la hipoglucemia, especialmente durante el ayuno prolongado o en aquellos pacientes que tienen problemas en la secreción de otras hormonas contrarreguladoras.
También es cierto que la GH es un hormona anabólica potente que en términos generales promueve la retención de nitrógenos, sin embargo estas acciones son mediadas directa o indirectamente por hiperinsulinemia y aumento en la actividad de las IGF [1,2,7]. Las somatomedinas, que actúan como segundos mensajeros [1].
Actualmente se encuentra en estudio el uso de la GH como agente terapéutico [2].
Después de las lesiones las concentraciones de GH en la sangre se elevan. Este incremento es directamente proporcional al grado de trauma. Algunos autores han encontrado que después del daño musculoesquelético las concentraciones plasmáticas de hormona del crecimiento se elevan inmediatamente después de la lesión, pero retornan rápidamente a los valores normales. Además, la actividad de la somatomedina plasmática se encuentra disminuida durante 2-3 días posteriores a la lesión, indicando una disociación entre GH y somatomedinas. La actividad de la somatomedina se encuentra estrechamente relacionada con la concentración de insulina. Esto se explica por la evidencia de que la actividad de la somatomedina puede ser un reflejo del estado nutricional y que la insulina juega un papel importante en la regulación de esta hormonas (de ahí el nombre de factor de crecimiento insulinoide) [2].
La hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH) se liberan en respuesta a la hormona liberadora de hormona luteinizante. Los estrógenos, progestinas, prolactina, andrógenos y factor de liberación de corticotropina inhiben su liberación. La secreción también se suprime después de operaciones y stress emocional, aunque no durante los mismos. En quemados, al parecer aumenta de manera inicial durante el primer día después de la lesión; esto seguido de disminución prolongada durante dos semanas. La supresión de la liberación de gonadotropinas después de lesiones se podría deber en parte al aumento del factor de liberación de corticotropina que propicia la lesión [1].
Se ha comprobado que ha pesar del incremento en las concentraciones plasmáticas de cortisol en pacientes con quemaduras, la producción por las glándulas suprarrenales de andrógenos se encuentra disminuida. La disminución en los niveles de testosterona y estradiol se han observado también después de la cirugía, del infarto al miocardio y en pacientes en estado crítico [2].
Los cambios de la secreción de gonadotropinas supuestamente explican las disfunciones menstruales y disminución de la libido, que son frecuentes con las lesiones, pero todavía no se esclarece la importancia fisiológica de los cambios de tal secreción en lesionados [1,2]; sin embargo, la administración de testosterona o estrógenos conjugados poco antes del choque ha mejorado los índices de sobrevida [1].
En adultos se han medido concentraciones altas de prolactina después de lesiones térmicas, traumatismos torácicos y operaciones. Contrariamente dichas concentraciones diminuyen en niños y adolescentes con lesiones térmicas. Esta diferencia podría ser reflejo de los cambios de la función reproductiva al paso de los años. Algunos estudios han demostrado que la hiperprolactinemia se relaciona con la gravedad de la lesión [1].
La síntesis y liberación de prolactina por la adenohipófisis se presentan como respuesta a diversos factores estresantes físicos y emocionales. El control de su liberación esta bajo la influencia estimuladora e inhibitoria del hipotálamo, pero con predominio del segundo mecanismo. La respuesta inhibitoria está mediada por un mecanismo dopaminérgico, que podría ser la dopamina misma [1]. Se piensa que dicha secreción es mediada también, al menos en forma parcial, por el péptido intestinal vasoactivo y otros mediadores [2].
La prolactina actúa en las mamas para inducir su desarrollo y la lactancia. Sin embargo, se han identificado receptores de prolactina en riñones e hígado. La presencia de éstos podría explicar la estimulación de la retención hidrosalina renal en diversas especies de mamíferos, pero no en el hombre, así como la mayor retención de hidrógeno, movilización de lípidos e intolerancia a los carbohidratos observada en el hombre y otros mamíferos. La importancia fisiológica de la prolactina en nuestra especie continúa siendo incierta, no obstante las funciones citadas [1,2].
Los opiáceos endógenos se derivan de tres precursores: preproopiomelanocortina, preproencefalina A y preprodinorfina. La proopiomelanocortina, presente sobre todo en la adenohipófisis, posee las secuencias para la corticotropina y la hormona estimulante de los g-melanocitos; además de las secuencias de aminoácidos para los opiáceos lipotropina, ß-endorfina y g-endorfina [1]. Por consiguiente, la hipófisis libera simultáneamente corticotropina y ß-endorfina como respuesta a diversos factores estresantes [1,2]. De la proencefalina A se derivan los péptidos metionina y leucina; esta preproencefalina se localiza en médula suprarrenal, cerebro, tubo digestivo y ganglios simpáticos. La prepordinorfina está presente en cerebro, médula espinal y tubo digestivo, y su segmentación origina la síntesis de neo-ßendorfina y dinorfina. Así, los opiáceos endógenos son compuestos diversos que se sintetizan en numerosos sitios corporales [1].
Además de su actividad analgésica, los opiáceos endógenos tienen efectos cardiovasculares, metabólicos y de modulación neuroendocrina. Sus acciones cardiovasculares abarcan el efecto hipotensivo de ß-endorfinas y morfinas y el hipertensivo de encefalinas. Siendo más potente la acción de la ß-endorfina que la morfina [1].
Las propiedades neuroendocrinas de los opiáceos incluyen aumento de la liberación de catecolaminas de la médula suprarrenal por la ß-endorfina, potenciación de la acción de corticotropina en la corteza suprarrenal e inhibición de la liberación hipofisiaria de la propia corticotropina [1].
Los efectos metabólicos de los opiáceos se han descrito principalmente con relación al metabolismo de los carbohidratos. La hiperglucemia después de la administración de morfina está bien corroborada, además de que se han señalado datos similares con la administración central de ß-endorfina. Por añadidura, esta última, que no parece tener efecto directo en la captación de glucosa por los músculos estriados o su producción hepática, estimula in vitro la liberación pancreática de glucagon e insulina. Por último, la ß-endorfina parece tener funciones de importancia en la regulación central de la glucosa, como lo indica el aumento considerable de concentraciones plasmáticas de la misma durante la hipoglucemia provocada por insulina [1].
Los opiáceos endógenos podrían tener funciones significativas en la respuesta a las lesiones, por sus efectos analgésicos, cardiovasculares, metabólicos y de modulación neuroendocrina. Queda por aclarar plenamente su función precisa en tal respuesta [1].
El creciente interés sobre los opiáceos endógenos se deriva del descubrimiento de que la naloxona mejora la respuesta hemodinámica y sobrevida en choque hemorrágico, séptico y raquídeo [1].
La ADH se sintetiza en el hipotálamo y después es transportada a la neurohipófisis, donde se almacena hasta que lleguen a dicha estructura impulsos nerviosos que estimulen su liberación. El aumento de la osmolalidad plasmática es el estímulo principal para su secreción. Los osmorreceptores cerebrales del hipotálamo son sensibles al sodio y sus aniones, pero no a la glucosa y otros solutos, y detectan los cambios de la osmolalidad plasmática. Hay datos de la existencia de osmorreceptores extracerebrales en las circulaciones hepática o porta. Si bien la glucosa o urea tienen efecto mínimo en los mecanismos osmóticos de la liberación de esta hormona, la hiperglucemia si aumenta tal secreción por un mecanismo no osmótico [1].
Los cambios del volumen circulante efectivo también son estímulos importantes para la liberación de ADH. Por ejemplo, una disminución del 10% en tal volumen aumenta al doble o triple la concentración plasmática de la hormona. Diversos estímulos y hormonas también pueden modificar su secreción, sea en forma directa por acción en la neurohipófisis (dolor, excitación emocional o angiotensina II) o indirecta por cambios periféricos en la volemia, osmolalidad plasmática y glucemia (ejercicio, catecolaminas, opiáceos, insulina, cortisol e histamina) [1,3].
La mayor parte de estos estímulos ocurren en cierto grado en presencia de lesiones y stress. Por lo tanto, no sorprende que la secreción de ADH aumente con cirugía mayor, traumatismos, hemorragia, sepsis y quemaduras [1].
Algunos autores también plantean que hay cuatro reflejos aferentes que regulan la secreción de ADH. Tres de estos reflejos, los que se derivan de osmorreceptores, barorreceptores y receptores de estiramiento de la aurícula izquierda, forman parte del circuito de retroacción negativa. Pero el cuarto reflejo esta mediado por los estímulos dolorosos y no depende de retroacción. Es por ello que la secreción de ADH en presencia de dolor puede ocurrir cuando hay hiposmolalidad o hipervolemia, factores que normalmente inhiben tal secreción, y esto podría explicar su aumento persistente durante los 5-7 días después de operaciones y lesiones térmicas, no obstante, la normovolemia y osmolalidad plasmática normal. Es evidente que la secreción de ADH con lesiones o factores estresantes no se puede considerar excesiva hasta eliminar todos los estímulos posibles, en especial el dolor. Datos recientes indican que la secreción excesiva de ADH podría ocurrir de manera tardía en las lesiones térmicas [1].
Las acciones de la ADH se pueden clasificar de manera amplia en osmorreguladoras, vasoactivas y metabólicas. La osmorregulación ocurre por reabsorción de agua en los túbulos distales y colectores de los riñones, función mediada por el AMPc. Las propiedades vasoactivas de la hormona antidiurética consisten en mediar el aumento de la vasoconstricción periférica, especialmente en el lecho visceral; esta acción tiene importancia en la regulación de la presión sanguínea en hemorrágicos y se ha mencionado en la fisiología de la hipertensión y del infarto mesentérico. Las acciones metabólicas de la hormona abarcan la estimulación de la glucogenólisis y gluconeogénesis hepáticas. Además, dicha hormona suele alterar el metabolismo de los ácidos grasos, disminuyendo las concentraciones séricas de cuerpos cetónicos y ácidos grasos no esterificados en lesionados [1].
Las concentraciones plasmáticas de esta hormona varían con el ritmo circadiano; presentandose valores máximos a mediados de la mañana y mínimos durante la noche. Este ritmo se pierde con las lesiones y hay concentraciones altas de aldosterona durante las 24 horas del día. Los valores plasmáticos también se incrementan con la anestesia, aunque no en la medida observada en las lesiones de cirugía mayor. Las concentraciones más altas de aldosterona se han advertido en los períodos agónicos de lesionados [1].
Las células de las glándulas suprarrenales sintetizan y secretan aldosterona como respuesta a tres tipos de estímulos: la angiotensina II, la ACTH y la hipercaliemia. También hay datos que sugieren un factor hipofisiario estimulador de la aldosterona en humanos, se trata de una glucoproteína presente en la orina de humanos normales, pero no en la de sometidos a hipofisectomía. Este factor origina hipertensión e hiperaldosteronismo cuando se administra a roedores [1].
Los dos mecanismos más importantes para la secreción de aldosterona después de lesiones al parecer están mediados por la corticotropina y angiotensina [1].
Además de los tres o cuatro mecanismos que estimulan la síntesis y secreción de aldosterona, hay datos que apuntan a un mecanismo inhibidor mediado por la dopamina. Se ha señalado que la metoclopramida, antagonista de la dopamina, aumenta la secreción de aldosterona; mientras que la bromocriptina, agonista dopaminérgico reduce la secreción de aldosterona estimulada por corticotropina y angiotensina II pero no modifica su secreción basal. Este mecanismo podría ser de importancia en la mediación de cambios de la secreción de aldosterona como respuesta a las alteraciones de la natremia o del volumen circulante efectivo [1].
Las acciones principales de la aldosterona guardan relación con el metabolismo hidroelectrolítico. En la parte inicial de los túbulos contorneados distales, esta hormona aumenta la reabsorción de sodio y cloro, mientras que en la parte final de dichos túbulos y la primera porción de los túbulos colectores estimula la reabsorción de sodio y secreción de potasio. Este último proceso no ocurre en la forma de un intercambio obligado de iones de sodio por igual cantidad de iones de potasio e hidrogeniones, como se pensaba. En vez de ello, los datos experimentales hacen suponer que la secreción de iones potasio e hidrogeniones resulta de la mayor electronegatividad del líquido presente en los túbulos conforme la aldosterona estimula la reabsorción de sodio. A su vez, dicho aumento de la electronegatividad arrastra los iones de potasio e hidrogeniones a través de la membrana de los túbulos hacia el líquido presente en éstos, para restablecer la electroneutralidad [1].
La elaboración de catecolaminas -adrenalina y noradrenalina- puede constituir la mas fundamental de las respuestas hormonales al stress [3].
El sistema nervioso simpático es estimulado por diversas señales, incluyendo dolor, angustia, anestesia, deshidratación, pérdida sanguínea, operaciones quirúrgicas, infección, hipoglucemia, e hipertensión intracraneal. Los estímulos mencionados, llegan al hipotálamo y en él se integran, y son distribuidos a diversas vías nerviosas para modificar el control simpático [1,2,3]. Entre estos estímulos, los valores plasmáticos de catecolaminas en lesionados guardan correlación más estrecha con la volemia perdida. También es importante señalar que parte de la respuesta a las lesiones parece estar mediada por mecanismos psicológicos, ya que las concentraciones plasmáticas de catecolaminas son mayores en pacientes con lesiones leves por accidentes de transito, en comparación con quienes padecen lesiones igualmente leves por otras causas [1].
La secreción de catecolaminas aumenta inmediatamente en los lesionados y alcanza concentraciones máximas en 24-48 horas, tiempo a partir del cual disminuye a los valores basales. Este incremento, al parecer se relaciona con la gravedad de la lesión [2].
En general, se cree que los cambios en la noradrenalina reflejan modificaciones de la actividad del SNS, mientras que los de la adrenalina corresponden a la actividad de la médula suprarrenal. En este sentido la adrenalina funciona como hormona, mientras que la noradrenalina actúa primordialmente como neurotransmisor [1,2].
Los niveles plasmáticos de adrenalina y noradrenalina no necesariamente se incrementan al mismo tiempo. En un estudio de lesiones en accidentes, las concentraciones plasmáticas de adrenalina estuvieron incrementadas solamente por un corto período de tiempo (aproximadamente 48 horas) mientras que los niveles de la noradrenalina permanecieron elevados por períodos de hasta 8-10 días. El tipo de anestesia tiene una influencia importante en el nivel de incremento de secreción de catecolaminas durante la cirugía [2].
De lo anteriormente expuesto se puede deducir que tanto el sistema hipotálamo-hipófisis-suprarrenales como la vía sistema nervioso simpático-suprarrenales están implicados en la respuesta humana al stress por medio de la liberación de catecolaminas. Características comunes de estos sistemas son que sus respuestas no son específicas y que son diferentes tanto sus umbrales de activación coma la evolución de sus respuestas. Por otro lado, estos sistemas son afectados por mediadores metabólicos y por la administración de ACTH. Algunos autores han postulado que dicha hormona estimula simultáneamente a ambos sistemas; sin embargo, experimentalmente se ha visto que la administración de dexametasona durante el stress origina disminución de los niveles de ACTH y cortisol, pero no produce cambios significativos en las concentraciones de adrenalina y noradrenalina, lo cual no apoya la teoría antes mencionada [8].
Todavía es poco lo que se conoce sobre los mecanismos precisos que regulan la secreción de catecolaminas por la médula suprarrenal. En este sentido, cabe resaltar que la activación de SNS no ocurre conforme a la ley de todo o nada, ni equivale a la activación de la médula suprarrenal. Por ejemplo, la secreción medular de catecolaminas mediada por el SNS puede ocurrir sin aumento de la actividad cardiaca o renal de origen simpático. A la inversa, las hemorragias leves y no causantes de hipotensión activan el SNS pero no incrementan la secreción medular de catecolaminas. Esto último ocurre sólo cuando surge la hipotensión de algún grado [1].
Los niveles plasmáticos de catecolaminas están determinados por la relación entre el índice de liberación y el índice de aclaramiento. Estudios realizados sobre la cinética de la noradrenalina después de colecistectomías demostraron que la noradrenalina plasmática aumenta considerablemente durante el postoperatorio debido a un incremento de la liberación de la sustancia, al mismo tiempo que el índice de aclaramiento no se modificó de los valores encontrados en el preoperatorio [2].
En forma general, las acciones de la adrenalina y noradrenalina como hormonas se pueden clasificar de manera amplia en metabólicas, hemodinámicas o moduladoras. Las acciones metabólicas de la adrenalina abarcan estimulación de glucogenólisis, gluconeogénesis (ambas a), lipólisis y cetogénesis (ambas ß1) en el hígado; estimulación de la lipólisis (ß1) en el tejido adiposo y de la glucogenólisis (a1) e inhibición de la captación de glucosa estimulada por insulina (ß2 y a1) en músculos estriados [1,2]. Gracias a estas acciones, la adrenalina ejerce una función importante en la hiperglucemia inducida por stress, al aumentar la producción hepática de glucosa y disminuir su captación en tejidos periféricos. La glucemia y las concentraciones plasmáticas de catecolaminas guardan una correlación estrecha en lesionados [1].
Las modulaciones hormonales que producen las catecolaminas incluyen aumento de la liberación de renina y hormona paratiroidea (mediado por receptores ß), inhibición de la secreción de insulina (mediada por receptores a) y estimulación de la secreción de glucagon, (mediada por receptores ß). Estas modulaciones dependen en gran parte de la densidad de receptores adrenérgicos de las células secretoras en las que actúan. Por ejemplo, las células a y ß de los islotes de Langerhans, que secretan glucagon e insulina, en ese orden, contienen receptores a-adrenérgicos, si bien las células ß poseen mayor proporción de receptores a-adrenérgicos que las células a. Esto hace que la estimulación del páncreas por catecolaminas y por el SNS origine aumento de la secreción de glucagon y disminución de la de insulina [1].
Los efectos hemodinámicos de las catecolaminas incluyen constricción venosa y arterial (a1); vasodilatación arterial (ß2), y aumento de la contractilidad y conductibilidad miocárdicas (ß1).El efecto hemodinámico específico de las catecolaminas exógenas depende de la dosis. Por ejemplo, las dosis bajas de adrenalina actúan principalmente en los receptores ß1 y ß2, mientras que las altas lo hacen ante todo en los receptores a1. Fisiológicamente, la noradrenalina es la catecolamina más importante en las acciones ß2 y a2, mientras los efectos ß1 corresponden a la adrenalina. Los efectores hemodinámicos de la dopamina están mediados por los receptores dopaminérgicos y adrenérgicos. En concentraciones plasmáticas bajas (menores de 10µgr/lt), la dopamina actúa de manera principal en los receptores dopaminérgicos, mientras que en concentraciones altas lo hace en los ß y, si son suficientes, en los a. El efecto de vasodilatación renal de la dopamina en bajas concentraciones hace que se emplee con frecuencia en dosis bajas después de lesiones, para mejorar la diuresis [1].
Se ha observado que a pesar de los elevados valores de noradrenalina encontrados en el postoperatorio no se producen incrementos en la presión arterial, lo cual al parecer refleja una disminución a la acción de esta hormona [2].
La actividad plasmática de la renina se apega a un ritmo circadiano, en que alcanza su máximo al mediar la mañana y su mínimo avanzada la tarde y por la noche. En lesionados, se pierde este ritmo y aumenta la actividad de la renina durante las 24 horas del días. La actividad máxima de la renina se ha advertido en el período agónico de lesionados. Se puede suprimir en el postoperatorio inmediato mediante cargas hidrosalinas [1].
La renina existe en forma inactiva, conocida como prorrenina, en las células mioepiteliales de las arteriolas renales aferentes. El desdoblamiento proteolítico del cimógeno y la liberación de renina dependen de tres tipos de receptores renales (mácula densa, receptores neurógenos yuxtaglomerulares y células yuxtaglomerulares) y la influencia de diversos iones y hormonas (ACTH, ADH, prostaglandinas, glucagon, K, Mg y Ca). Los receptores de la mácula densa detectan las concentraciones de cloruros en el líquido tubular a su paso por las nefronas distales, de modo que la disminución de tal concentración en el líquido tubular aumenta la liberación de renina. Los receptores neurógenos del aparato yuxtaglomerular responden a la estimulación ß adrenérgica con aumento de la liberación de renina, mientras que las células yuxtaglomerulares, que fungen como receptores de estiramiento reaccionan a la disminución de la presión sanguínea con aumento de la secreción de renina [1].
En la circulación, la renina convierte su sustrato, que se produce en el hígado, en angiotensina I, que actúa principalmente como precursor de la angiotensina II, en un proceso mediado por la carboxipeptidasa, o convertasa de angiotensina, en la circulación pulmonar. Además, la angiotensina I potencia la liberación de catecolaminas por la médula suprarrenal y redistribuye el flujo sanguíneo renal a la corteza, con disminución del correspondiente a la médula renal [1].
Las acciones de la angiotensina II se pueden clasificar de manera genérica según sus efectos en el estado hemodinámico, el equilibrio hidroelectrolítico, la regulación hormonal y el metabolismo; es un vasoconstrictor potente con acciones hemodinámicas adicionales, como aumento de la frecuencia y contractilidad cardiacas y de la permeabilidad vascular; además, afecta la homeostasis hidroelectrolítica por estimulación potente de la síntesis y secreción de aldosterona, aumento de la secreción de ADH y participación en la regulación de la sed. Los efectos modulares neuroendocrinos de la angiotensina I, además de los señalados en la secreción de aldosterona y ADH, abarcan potenciar la liberación medular suprarrenal de adrenalina y aumento del factor de liberación de corticotropina, así como la neurotransmisión del SNS. Por último, sus acciones metabólicas incluyen estimulación de la glucogenólisis y gluconeogénesis hepáticas [1].
Las concentraciones plasmáticas de angiotensina II aumentan de inmediato en lesionados. En el curso de hemorragias lentas, sus valores se incrementan antes de la modificación de la presión sanguínea o concentraciones de catecolaminas. La producción de angiotensina II es mayor durante la hemorragia en animales con desnervación de los barorreceptores, supuestamente por activación de los receptores renales; se creía que su presencia durante el choque es indispensable para la supervivencia, ya que los animales con nefrectomía soportan la hipovolemia en mucho menor grado que los no sometidos a tal operación. Estudios recientes de los inhibidores del sistema renina-angiotensina hacen suponer que la inhibición de éste podría mejorar la sobrevida durante hemorragias graves. En parte, las ventajas derivadas de tal inhibición podrían guardar relación con el flujo sanguíneo renal y gasto cardiaco por caída de la resistencia vascular [1].
El glucagon y la insulina son secretados por el páncreas. Estas sustancias pasan por el sistema porta a la sangre por lo cual el hígado se encuentra expuesto a grandes concentraciones de ellas [2]. La síntesis y secreción de insulina por las células ß del páncreas depende de la concentración de los sustratos circulantes (glucosa, aminoácidos, ácidos grasos libres), actividad del SNA y efectos directos e indirectos de varias hormonas. Los aumentos séricos de glucosa, aminoácidos, ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos estimulan la secreción de insulina. En condiciones fisiológicas normales, la glucemia es el estímulo más importante para tal secreción. Sin embargo, con las lesiones y el stress, el efecto de la glucosa se ve contrarrestado por mecanismos neurológicos y humorales [1].
El efecto del SNA en las células blanco depende en gran parte de la densidad de receptores adrenérgicos. Las células ß pancreáticas tienen una densidad de receptores a-adrenérgicos, que inhiben la secreción de insulina, mayor que la de receptores ß que la estimulan. Es por esto que la estimulación de la inervación simpática del páncreas o el aumento de las concentraciones circulantes de adrenalina o noradrenalina inhiben la secreción de insulina. Los moduladores hormonales de esta secreción incluyen somatostatina, glucagon, hormona del crecimiento y ß-endorfina, que actúan por efecto directo sobre las células ß además de cortisol, estrógenos y progesterona, que lo hacen de manera indirecta al obstaculizar las acciones periféricas de la insulina [1].
En diversos estudios en humanos lesionados, se ha advertido que la liberación de insulina corresponde a un ciclo bifásico. El primer período, que dura unas cuantas horas, se caracteriza por supresión de secreción de insulina, mediada por las concentraciones altas de catecolaminas que resultan del stress. Esto va seguido de un período de secreción normal o alta insulina que es llamado "fase de resistencia insulínica" [1,2].
Se ha encontrado que los niveles de insulina disminuyen durante la cirugía debido a una disminución de la secreción originada por un aumento de los niveles de catecolaminas y/o un aumento de las pérdidas urinarias. Esta supresión de la secreción puede ser evitada con bloqueadores a-adrenérgicos. Se piensa que la baja concentración de insulina con aumento de las concentración de hormonas contrarreguladoras estimula la gluconeogénesis. En pacientes sépticos este mecanismo puede fallar originando hipoglucemia, lo cual se relaciona con poca sobrevida. En el postoperatorio se presenta un aumento de la concentración de insulina lo cual puede ser debido a la estimulación por las concentraciones plasmáticas de glucosa y a la estimulación ß-adrenérgica por adrenalina. Sin embargo, a pesar de encontrarse por arriba de los niveles basales, la concentración no es la adecuada para la cantidad de glucosa circulante [2].
La insulina es la hormona anabólica principal en el hombre, ya que estimula el almacenamiento de carbohidratos, proteínas y lípidos especialmente en el hígado, músculos estriados y tejido adiposo, y de manera secundaria en casi todos los demás tejidos. Entre las excepciones notables a esto último se incluyen los tejidos hemopoyéticos, del SNC y tejidos lesionados. Las acciones principales de la insulina en el metabolismo de los carbohidratos consisten en facilitar la entrada de glucosa en las células, fomentar la glucogénolisis y la glucólisis e inhibir la gluconeogénesis hepática. Su efecto primordial en el metabolismo de las proteínas radica en fomentar la síntesis de éstas, lo que se logra por aumento del transporte de aminoácidos al hígado y otros tejidos periféricos, así como la inhibición de la gluconeogénesis y oxidación de aminoácidos. Por último, sus acciones en el metabolismo de lípidos se centran en la estimulación de la síntesis de éstos e inhibición de su degradación [1,2].
La síntesis y secreción de glucagon por las células a del páncreas está regulada por concentraciones de sustratos circulantes (glucosa, aminoácidos y ácidos grasos libres), actividad del SNA y SNC y por acción de hormonas circulantes y locales. En condiciones normales, los estímulos principales son la glucemia, la concentración de aminoácidos en plasma y ejercicio [1,2]. Las hormonas involucradas en la liberación del glucagon son endorfinas, adrenalina, GH y glucocorticoides; mientras que los factores que suprimen su liberación incluyen la ingestión o infusión de glucosa, la somatostatina y la insulina [2].
La potencia de la glucosa y los aminoácidos para modificar la secreción de glucagon e insulina depende de la vía de administración, de manera que los aumentos de tal secreción con la ingestión de una comida rica en proteínas son mayores que con la administración intravenosa de concentraciones similares de aminoácidos. En igual forma, la ingestión de glucosa incrementa la insulina y disminuye el glucagon en mayor grado que la administración intravenosa de una carga similar de glucosa. Este fenómeno podría estar mediado por la llegada de concentración mayor de sustratos al páncreas cuando éstos se ingieren, gracias a la potenciación por las hormonas gastrointestinales, de la secreción pancreática inducida por los sustratos mismos, o por los efectos de impulsos aferentes al páncreas, que se activan con la ingestión misma [1].
La activación de los receptores a estimula la secreción de glucagon, mientras la de receptores ß o terminaciones eferentes del SNP la inhiben, Sin embargo, las células a tienen mayor densidad de receptores a-adrenérgicos que de receptores ß. En consecuencia, el aumento de las concentraciones plasmáticas adrenalina y noradrenalina o la estimulación del páncreas por el SNS aumentan la secreción de glucagon en vez de disminuirla [1].
Se presenta un aumento de la concentración sérica de glucagon inmediatamente después de lesiones térmicas, pero en estudios en pacientes con lesiones no térmicas e hipovolemia no se encuentran tales aumentos hasta después de 12 horas de ocurrida la lesión. Se ha demostrado además la concentración de esta hormona disminuye durante las operaciones, regresando a los valores iniciales después de 12 horas, aumentado por arriba de éstos al cabo de un día y volviendo a regresar a ellos hacia los tres días. No obstante la aparente diferencia entre las concentraciones de glucagon con lesiones térmicas y no térmicas, por lo general aumentan hasta cierto punto en el período postraumático inmediato, con todos los tipos de lesiones [1].
Se considera que el índice glucagon/insulina es el mejor determinante del grado de gluconeogénesis, ya que estas dos hormonas tienen efectos contrarios sobre este proceso. Durante el ayuno y el stress este índice se incrementa (aumento del glucagon y disminución de la insulina) con lo cual se favorece la gluconeogénesis [2].
Las acciones fisiológicas del glucagon se limitan principalmente al hígado y abarcan la estimulación de la glucogénesis y gluconeogénesis. La acción del glucagon se prolonga en presencia de cortisol. No obstante, los efectos de glucagon son de corta vida y disminuyen después de 30-60 minutos, incluso si su concentración plasmática continúa alta [1].
Además de sus efectos en el metabolismo de los carbohidratos, el glucagon estimula la lipólisis en hígado y tejido adiposo, así como durante la cetogénesis hepática. En consecuencia, es muy importante durante el ayuno y en lesionados, por movilización de ácidos grasos y aumento de la cetogénesis [1].
Cuando se administra somatostatina a pacientes quemados se presentó una disminución del índice de producción de glucosa, así como del índice de aclaramiento de la misma. Si además de la somatostatina se administra insulina a estos pacientes el índice de aclaramiento de la glucosa retorna a los niveles basales, normalizando así la cinética de la glucosa. Con esto se comprueba que el glucagon es el principal mediador de la gluconeogénesis. El papel secundario de las catecolaminas en el metabolismo de la glucosa en pacientes quemados se demostró debido a que la administración de propanolol no disminuye los índices de producción de glucosa. Aparentemente el glucagon y las catecolaminas trabajan en forma sinérgica debido a que cuando se administra uno de ellos en sujetos normales solo se presenta una elevación transitoria de la gluconeogénesis, mientras que cuando se administran juntos se presenta un aumento prolongado de la misma [2].
La somatostatina, hormona presente en las células D pancreáticas, hipotálamo, sistema límbico, tallo encefálico, médula espinal, glándulas salivales, células parafoliculares del tiroides, riñones y aparato digestivo. Aunque su nombre se deriva de que inhibe la secreción de la hormona del crecimiento, hoy se reconoce que tiene igual efecto en la de TSH, renina, calcitonina, gastrina, secretina, colecistocinina, insulina y glucagon [1].
Esta hormona juega un papel importante en el metabolismo de los carbohidratos en el período postraumático, ya que interviene en la regulación de la actividad hormonal del organismo [1,2].
Las concentraciones plasmáticas de eicosanoides aumentan durante el choque hemorrágico, séptico y endotóxico, así como después de lesiones térmicas y no térmicas. También se ha mencionado la presencia de estas sustancias en concentraciones elevadas en transtornos como el síndrome de insuficiencia respiratoria progresiva del adulto (SIRPA) e insuficiencia renal [1].
Del ácido araquidónico se derivan los cuatro grupos principales de eicosanoides: prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxano y leucotrienos [1].
El cortisol inhibe la fosfolipasa A y, por lo tanto, la síntesis de todos los eicosanoides. Por otro lado, el ácido acetilsalicílico y la indocina bloquean a la ciclooxigenasa y, con esto, la síntesis de prostaglandinas, pero pueden aumentar la síntesis de leucotrienos [1].
Los eicosanoides tienen especificidad hística. Por ejemplo, el endotelio vascular convierte al ácido araquidónico principalmente en prostaciclina (PG2), mientras las plaquetas lo transforman sobre todo en tromboxano (TxA2). Los eicosanoides tienen vida media muy breve y duración de acción de 30-300 segundos una vez liberados. Se metaboliza a fragmentos inactivos especialmente en el sitio de liberación y de manera secundaria en los pulmones. No se almacenan en las células, por lo que la liberación de estas agentes requiere su síntesis [1].
Aunque son numerosos los estímulos para la síntesis y liberación de prostaglandinas, muchos todavía no se identifican, los más conocidos abarcan la hipoxia, isquemia, lesiones, pirógenos, endotoxinas, colágena, trombinas, estimulación nerviosa y hormonal (serotonina, acetilcolina, histamina, noradrenalina, ADH, angiotensina II y bradicinina). Estos estímulos son relativamente inespecíficos, ya que originan la liberación de varias prostaglandinas cuya estructura dependen del tejido estimulado, no del estímulo mismo [1].
Los eicosanoides tienen efectos amplios en la circulación general y pulmonar, en la neurotransmisión y efectos locales de las hormonas. Por cada acción de un eicosanoide hay otro que produce una acción antagonista. Por ejemplo, el tromboxano A2 es vasoconstrictor potente que liberan las plaquetas y estimula la agregación de éstas, mientras que la prostaciclina es vasodilatador potente que libera el endotelio vascular e inhibe tal agregación. En virtud de sus acciones antagonistas, el aumento de la liberación de TxA2 o la disminución de la producción de PgI2 estimulan la agregación plaquetaria y la vasoconstricción [1].
La PGE2 y la PGF2a aumentan la resistencia vascular y la permeabilidad de los capilares pulmonares, pero disminuyen la resistencia vascular general. Estos compuestos también se han citado en la aparición de la sepsis general, dado que la característica hemodinámica principal de ésta es el aumento de la resistencia vascular pulmonar y disminución simultánea de la general [1].
Las prostaglandinas son compuestos importantes en la respuesta inflamatoria, lo que se ha comprobado de manera repetida por la resolución de transtornos inflamatorios con la administración de agentes antiprostaglandinas. La respuesta inflamatoria se caracteriza por aumentos de la permeabilidad vascular, migración leucocitaria y vasodilatación, que originan las manifestaciones clásicas de dolor, rubor, hinchazón y calor. Los compuestos de la familia PgE pueden inducir todos estos cambios locales, así como los generales, incluidos fiebre y cefalea. Aunque las prostaglandinas de las familias D y G participan en esta respuesta, es probable que las sustancias de la familia F no lo hagan porque son venoconstrictoras y mucho más débiles que las prostaglandinas E. Se piensa que el grupo de PgF tiene funciones en la inhibición de la respuesta inflamatoria [1].
Los leucotrienos, que también son mediadores importantes de la respuesta inflamatoria, se producen en diversos tipos celulares (parénquima pulmonar, macrófagos, células cebadas, leucocitos, músculo liso y tejidos conjuntivos) y podría tener importancia en la aparición de lesiones celulares e hísticas durante el choque e isquemia. Este grupo abarca la sustancia de liberación lenta de la anafilaxia. Los leucotrienos aumentan las fugas de los capilares con una potencia que equivale 1000 veces la de la histamina, además de producir adhesión de leucocitos, broncoconstricción y vasoconstricción. Sus concentraciones en plasma solo aumentan en forma moderada durante el choque; pero sus intensas actividades biológicas hacen pensar que tienen funciones importantes en la fisiopatología del choque [1].
En humanos existen dos cininas: la bradicinina y la calidina presentes ante todo en la circulación y en los tejidos, respectivamente [1].
El aumento de las concentraciones plasmáticas de calicreina y bradicinina, así como la disminución de los valores correspondientes de precalicreina, se han advertido durante los choques hemorrágicos, endotóxico y séptico, así como lesiones hísticas. Además, parece que estos cambios se correlacionan con los índices de sobrevida y gravedad de las lesiones [1].
Las cininas son vasodilatadores potentes que aumentan la permeabilidad capilar, provocan edema y dolor, y aumentan la resistencia bronquial y la depuración de glucosa. Así, parecen ser mediadores importantes de la respuesta inflamatoria. Se han mencionado en la regulación hidroelectrolítica por los riñones, al causar vasodilatación renal, caída del flujo sanguíneo en los riñones y aumento de la formación de renina, así como incremento en la retención hidrosalina, cuando se administra a dosis farmacológicas [1].
La serotonina (5-hidroxitriptamina), que liberan las células cromafines intestinales y plaquetas, es un neurotransmisor formado a partir del triptófano y actúa principalmente en el músculo liso y terminaciones nerviosas. Tiene efectos vasoconstrictor y broncoconstrictor potentes, aumenta la agregación plaquetaria y tiene efectos inotrópico y cronotrópico en el miocardio. Su acción en el músculo liso es considerablemente mayor en las venas que en los esfínteres precapilares. Como resultado de esto, es principalmente venoconstrictora, más que constrictora arterial. Se libera con las lesiones hísticas y es mediadores importante de la respuesta inflamatoria [1].
Se la ha relacionado a esta sustancia con la fisiopatología de lesiones y choque, habiéndose demostrado aumento de sus concentraciones con los choques séptico y hemorrágico, endotoxemia y lesiones térmicas y no térmicas. Los valores más altos de histamina al parecer surgen con la sepsis y endotoxemia [1].
La histamina se sintetiza a partir de histidina y se almacena principalmente en las células cebadas de los tejidos de la economía y los basófilos sanguíneos; también en la mucosa gástrica, neuronas, plaquetas y epidermis. Su liberación de estos tejidos se relaciona con caídas de la concentración intracelular de AMPc y aumento del calcio intracelular [1].
La acción de la histamina esta mediada por receptores celulares de superficie que se dividen en tipos H1 y H2. Los receptores H1 median el aumento de la captación celular de L-histidina, además de ejercer acciones como broncoconstricción, mayor contractilidad del miocardio y contracción intestinal; mientras los H2 inhiben la liberación de histamina y median cambios de la secreción gástrica, frecuencia cardiaca y función inmunitaria. Al parecer, ambos tipos de receptores tienen acciones mediadoras en la dilatación de vasos de pequeño calibre y el aumento de la permeabilidad muscular. La histamina exógena posee diversos efectos característicos del choque séptico, como hipotensión, acumulación periférica de sangre, mayor permeabilidad de capilares, disminución del retorno venoso e insuficiencia miocárdica [1].
Las somatomedinas son una familia de polipéptidos que estimulan la síntesis cartilaginosa de proteoglicano y la de DNA, promueven la replicación en diversos tipos de células, además de tener actividad insulinoide que incluye aumento de la captación de glucosa y la síntesis de proteínas en músculos estriados; mayor captación de glucosa, oxidación de ésta y lipogénesis en el tejido adiposo, y aumento de la síntesis proteínica y glucogénesis hepáticas. El plasma humano también contiene actividad insulinoide considerable que no reside en la insulina misma, sino en la llamada actividad insulinoide no suprimible (NSILA, por sus siglas en inglés). Esta se divide en dos polipéptidos química y biológicamente relacionados, NSILA I y NSILA II, que tienen efectos notables en el crecimiento celular además de su acción insulinoide. Hoy se conocen como factores de crecimiento insulinoide I y II (IGF-I e IGF-II) y, al parecer, la somatomedina C, somatomedina A e IGF-I son la misma molécula [1].
La concentración plasmática de IGF-I disminuye con las lesiones. Esto podría resultar del ayuno que suele acompañar a los traumatismos, dado que tal concentración también se reduce durante el ayuno voluntario. Sin embargo, los valores de IGF aumentan en las etapas tardías de la endotoxicosis. Esto podría explicar el incremento paradójico de la utilización de glucosa en tejidos periféricos y la depresión de la gluconeogénesis hepática, que se han advertido en fases tardías de la endotoxicosis de manera relacionada con la insulinemia [1].
Algunos estudios han demostrado que el factor de crecimiento insulinoide I (IGF-I) está regulado por el estado nutricional del sujeto. La disponibilidad de energía y de proteínas son requeridas para el mantenimiento de los niveles de IGF-I [9].
Las cuantificaciones de IGF-I constituyen un indicativo sensible para el monitoreo de la respuesta al soporte nutricional durante las enfermedades agudas. La IGF-I también puede servir como indicador del estado nutricional. Se ha sugerido que los nutrientes influyen en la síntesis y acción de la IGF-I y en su unión a sus proteínas receptoras a diferentes niveles [9].
La desnutrición proteica no solo disminuye la producción de IGF-I, sino que también aumenta su aclaramiento plasmático y su degradación. Finalmente hay evidencia de que existe resistencia selectiva de algunos órganos para los efectos de crecimiento promovidos por la IGF-I en ratas con restricción de proteínas [9].
Las citocinas son moléculas secretadas primariamente por las células del sistema inmunitario y que actúan como mensajeros entre las células; además, se cree que también promueven actividades encaminadas a la eliminación de la infección y reparación de los tejidos [10,11]. Es posible que algunas de las citocinas contribuyan a algunos de los cambios fisiopatológicos vistos después de quemaduras y lesiones [4].
El stress resulta en alteraciones significativas de la liberación de varias citocinas las que pueden contribuir a la reacción de la fase aguda y a la respuesta hipermetabólica que acompaña a la lesión, a la hemorragia y a la infección [1,2,10,11]. Las principales citocinas relacionadas con la respuesta al trauma incluyen TNF-a, IL-1, IL-2 y IL-6 [10,11]. Además, también se encuentran elevación de los niveles séricos de factor de agregación plaquetaria y de la actividad del complemento después del trauma agudo y la hemorragia [11].
La interleucina-1 (antes conocida como pirógeno endógeno) es una sustancia liberada principalmente por monocitos y macrófagos y por células del sistema reticuloendotelial [1,2]. La activación de estos tipos celulares se suele derivar de fagocitosis de desechos celulares e hísticos, contacto con complejos inmunitarios o interacción con sustancias químicas, como las endotoxinas. De tal suerte, casi todas las infecciones, reacciones inmunitarias e inflamaciones estimulan la síntesis y liberación de IL-1 por las células fagocitarias. Una vez liberada, circula hasta los diversos tejidos y tiene efectos intensos en el metabolismo del sistema reticuloendotelial, hígado, cerebro y músculos estriados [1].
La fiebre que acompaña a la fase aguda de la respuesta a las lesiones o infecciones, según se cree, depende del reajuste del centro termorregulador hipotalámico en forma mediada por IL-1 [1,2,3,4].
La IL-1 hace que el endotelio vascular se torne adhesivo para los monocitos, promueve la producción de fibroblastos y esta involucrada en la lisis muscular. La IL-1 también activa al factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF), al factor estimulante de colonias de macrófagos (GN-CSF) y al factor 2 estimulante de las células B (BSF-2, también llamado IL-6) en las células endoteliales, células T helper, células de la médula ósea y fibroblastos. Estos factores a su vez activan a las células madres en la médula ósea, con la leucocitosis subsecuente. Se ha observado que en los pacientes que fallecieron por sepsis se presentó disminución de la IL-1, mientras que los pacientes que sobrevivieron a la misma los niveles de esta substancia fueron normales. Esto puede explicarse por el hecho de que las concentraciones elevadas de catecolaminas puede suprimir la producción de IL-1 por los monocitos [2].
En el hígado, la IL-1 estimula a los hepatocitos para la síntesis y liberación de las proteínas reactantes de la fase aguda, por ejemplo: macroglobulinas, proteínas del complemento, inmunoglobulinas, fibrinógeno, haptoglobina y proteína C reactiva. Además la IL-1 promueve la acumulación de hierro y zinc y la liberación de cobre [1,2]. Es por esto que disminuyen las concentraciones plasmáticas de hierro y zinc, mientras aumenta la de cobre. Este último se libera ante todo con ceruloplasmina, proteína de importancia en la extracción de radicales de oxígeno de los tejidos lesionados, así como de la donación de grupos de cobre a las enzimas dependientes de este elemento. Un ejemplo de esto último es la lisiloxidasa, enzima decisiva en la curación de heridas porque forma puentes entre las moléculas de colágena. Se cree que la disminución sérica de hierro es importante en la inhibición de la reproducción bacteriana y en la génesis de anemia en pacientes con infecciones crónicas [1].
El aumento citado de la síntesis de proteínas por el hígado requiere energía y aminoácidos en grandes cantidades. El aporte de estos insumos depende en parte del desdoblamiento de proteínas y liberación de aminoácidos de músculos estriados, procesos mediados por la IL-1 que preceden al aumento de la síntesis hepática de proteínas [1,2]. El hígado emplea los aminoácidos liberados como fuente de energía y en la síntesis de proteínas, dado que oxida una proporción aceptable de ellos. La emaciación muscular y el balance nitrogenado negativo que acompañan a las lesiones podría ser resultado directo de la acción de IL-1. Además, el incremento de la síntesis hepática de proteínas que produce esta sustancia no es global. La de albúmina disminuye durante la fase aguda, además de que hay datos de que se reduce la síntesis hepática de proteínas en forma global [1].
La IL-1 estimula también estimula la movilización de leucocitos e induce proliferación de células T relacionada con la IL-2 [2]. Además, está involucrada en una cascada de eventos reguladores, estimulando o suprimiendo la producción de otras citocinas como la IL-6 [4].
La sepsis y la falla orgánica múltiple son las complicaciones mayores de los traumatismos, originando un 78-80% de las muertes postraumáticas de origen no neurológico [12,13]. En ambos estados intervienen numerosos mediadores inflamatorios, entre los que el factor de necrosis tumoral juega un papel primordial [12].
La caquectina o factor de necrosis tumoral (TNF) es secretada por los macrófagos en respuesta a la exposición a endotoxinas y Candida albicans. La administración de TNF a animales origina muchas de las manifestaciones del choque séptico: hipotensión, acidosis metabólica, fiebre, hemoconcentración, hiperglucemia, hipercaliemia, lesiones hemorrágicas del tubo digestivo y necrosis tubular aguda [1,2,12]. Además, el TNF induce la secreción de IL-1, siendo esta última sustancia la que podría mediar muchos de los cambios descritos [2]. El nombre de factor de necrosis tumoral se debe al hecho de que esta linfocina provoca necrosis hemorrágica tumoral [1,4]. Además, de que podría ser la causa principal de la emaciación que acompaña a enfermedades crónicas y cánceres [1].
La administración de endotoxinas a sujetos normales produce aumento del TNF, que alcanza su pico máximo a los 90-180 minutos. Asociado con este pico máximo se han encontrado aumento de la concentración plasmática de ACTH y adrenalina, temperatura corporal y frecuencia cardiaca. El tratamiento previo con ibuprofeno no produce alteraciones en el incremento de TNF, pero si suprime el aumento de la temperatura corporal y de la ACTH. También se ha visto que el TNF puede disminuir en forma dramática la síntesis y la actividad de enzimas lipogénicas en pacientes sépticos y lesionados. La linfocina llamada TNF-ß es un producto derivado de las células T activadas y tiene actividad biológica similar al TNF [2].
El factor de necrosis también estimula el crecimiento de los fibroblastos, modula la granulopoyesis y afecta la resorción ósea, la hemostasis y el metabolismo de los lípidos. Además, el TNF puede inducir a la IL-6 y a la IL-1. Su función más importante se piensa que puede ser el mediador primario de la respuesta del huésped a la infección [4].
Algunas observaciones que sugieren un papel potencial del TNF-a en la respuesta aguda al trauma incluyen: Primero, estudios recientes han demostrado el paso de bacterias a través del intestino después del choque hemorrágico. Este paso de bacterias y endotoxinas, los estímulos primarios para la producción de TNF-a, pueden activar a los macrófagos para producir esta citocina. Segundo, los niveles séricos del factor activador de plaquetas, un potente mediador inflamatorio de tipo fosfolípido y un inductor del TNF-a, se eleva durante el choque hemorrágico, por lo que se ha encontrado que el bloqueo de este activador es benéfico en los modelos animales. Tercero, el TNF-a también se encuentra implicado en la patogénesis de la lesión por isquemia-reperfusión, un factor que contribuye al desarrollo de la lesión tisular posterior a la hipotensión postraumática. Finalmente, la interlecucina-2, sustancia derivada de linfocitos que estimula la producción de TNF-a, también se ha implicado en como mediador de la lesión postraumática microvascular en los pulmones [12].
En diferentes estudios se ha reportado que el TNF-a no se incrementa durante el choque hemorrágico y que el estímulo más potente para la liberación de esta citocina lo constituyen las endotoxinas con un pico máximo a los 90-120 minutos. Sin embargo, debe mencionarse que se ha sugerido que la unión del TNF-a con sus receptores puede interferir con la detección de las concentraciones séricas de TNF-a por ELISA. Además de que se ha reportado incremento en los receptores de TNF-a solubles en plasma, por lo que se puede especular que el aumento en estos receptores puede ser el motivo por el cual no se detecten elevaciones en las concentraciones de TNF-a. Por otro lado, el receptor de TNF-a soluble puede estabilizar al TNF-a durante la sepsis por atenuación de la actividad propia de la citocina [12].
Desde que se demostró que órganos como el riñón, bazo y pulmones tienen una gran cantidad de macrófagos fijos se ha postulado que la lesión de estos órganos puede resultar en incremento en la liberación de TNF-a en la circulación. Además se ha implicado al TNF-a en la patogénesis de las lesiones por isquemia-reperfusión, que pueden presentarse después de la reanimación en los pacientes con hipotensión postraumática, en pacientes con lesiones severas e hipotensión y en aquellos que son sometidos a una intervención quirúrgica subsecuente [12].
Otra monocina, el factor estimulante de los hepatocitos (también llamado BSF-2 o IL-6) produce síntesis de fibrinógeno en los hepatocitos. También se produce por las células endoteliales en respuesta a la IL-1, el factor de necrosis tumoral (TNF) y la estimulación por liposacáridos bacterianos [2]. La IL-6 se identificó originalmente como un factor de diferenciación de las células B que inducía la producción de anticuerpos. Sus efectos biológicos incluyen la activación de las células T, inducción de la síntesis hepática de las proteínas de la fase aguda, estimulación de la hematopoyesis e inhibición del crecimiento de células tumorales [4].
La IL-2 es otra citocina que puede jugar un papel importante en la respuestas metabólica al stress [2]. Esta monocina, también llamada factor de crecimiento de las células T, es una glucoproteína de 133 aminoácidos producida por los linfocitos T activados (predominantemente por el subgrupo de células T helper CD4+ también llamado células Th-1). Se supone que el principal regulador de la síntesis de IL-2 es la IL-1 [2,14].
La IL-2 funciona como segundo mensajero estimulando la síntesis de DNA en los linfocitos y, posteriormente, su proliferación clonal [14]. De ahí que la IL-2 origina proliferación de las células T citotóxicas y helper antigénicamente específicas requeridas para la inmunidad mediada por células. Sin embargo, la producción de IL-2 disminuye en pacientes lesionados en una relación inversa entre la severidad de la lesión y el grado de producción de IL-2. Esta disminución parece ser debida a una producción excesiva de PGE2 por monocitos inhibidores. A la PGE2 se atribuyen disminución de la producción de linfocinas, inhibición de la citólisis mediada por linfocitos e inhibición de la mitosis linfocítica. Una restauración parcial de la síntesis de IL-2 se puede lograr bloqueando el ciclo de la ciclooxigenasa con indometacina. En pacientes quemados no solo hay disminución de la síntesis, sino que también hay alteración en los receptores específicos de la IL-2. La disminución en la síntesis de IL-2 puede persistir hasta por 60 días y se correlaciona con la severidad de la quemadura. Además, pacientes quemados y sépticos tienen menor cantidad de IL-2 que los no sépticos. Estas alteraciones en la IL-2 parecen ser uno de los mecanismos posteriores a la lesión por los cuales se presenta una depresión de la inmunidad mediada por células. La IL-2 se ha usado como terapia contra el cáncer. Las complicaciones de esta inmunoterapia (cuando se usa en grandes dosis) incluyen una respuesta similar a la que se presenta después de la sepsis y lesiones: aumento de peso debido a retención de líquido, edema pulmonar no cardiogénico, hiperpirexia, nefrotoxicidad y hepatotoxicidad. Aún no se esclarece si este efecto es farmacológico o fisiológico, es decir, si se debe a estimulación de otros mediadores o al efecto de la IL-2 por sí misma. En los pacientes a los que se administra IL-2 se les han detectado aumentos en los niveles de GH, ACTH, cortisol y g-interferon en sangre [2].
Los mecanismos involucrados en la depresión de la síntesis de IL-2 en el período postraumático indican una alteración mayor entre la interacción de los monocitos y las células T, lo cual se asocia a una disminución temprana de las células T CD4+ y un aumento en la actividad supresoras de los monocitos activos [14].
Otro mediador importante en la respuesta metabólica al trauma es el g-interferon (IFN), una glucoproteína liberada por los linfocitos T estimulados. Esta citocina estimula a los macrófagos para que liberen IL-1, TNF, G-CSF, M-CSF y BSF-2, incrementa los receptores de IL-2 en los monocitos y disminuye la liberación de PGE2 y del activador de plasminógeno tipo uroquinasa. La IFN reduce la actividad supresora inmunológica al inhibir la liberación de PGE2 e inhibiendo la replicación viral. Se han observado niveles elevados de esta citocina en pacientes con enfermedad pélvica inflamatoria [2].
El factor activador de las plaquetas, un fosfolípido producido por los macrófagos activados, también puede activarse en respuesta a endotoxinas [2].
Se han implicado otras substancias en la respuesta metabólica al stress. La bradicinina es una substancia vasoactiva que estimula la producción de prostaglandinas intracelulares y su liberación. Cuando se administra bradicinina a dos bajas (2.0-4.0 µgr/kg-1/hr-1) a pacientes que han sido sometidos a cirugía abdominal se presenta una disminución en la producción de glucosa y en la conservación de la glucosa arterial. Se ha propuesto que la bradicinina origina aumento en las prostaglandinas hepáticas ocasionando una disminución en la formación de AMPc inducida por el glucagon, inhibiendo así la gluconeogénesis hepática. Estudios realizados recientemente han reportado que la administración de bradicinina además puede incrementar la retención de nitrógeno [2].
La supervivencia después de una lesión depende de una respuesta fisiológica al stress agudo. Esta respuesta al stress comprende un componente neuroendocrino (hormonal) y un componente inflamatorio. La respuesta hormonal al stress agudo incluye una elevación de catecolaminas, cortisol, glucagon, hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y hormona del crecimiento (GH). Después del traumatismo, la respuesta inflamatoria es mediada por citocinas, el complemento, eicosanoides y otros mediadores como el factor activador de plaquetas. La activación persistente de estos mediadores puede conducir a un estado hipermetabólico o a la falla orgánica múltiple. Simultáneamente se presenta una inmunosupresión funcional posterior a los traumatismos, la cual incrementa la susceptibilidad del paciente a infecciones [15].
Por mucho tiempo se ha conocido que ha dosis farmacológicas los glucocorticoides originan una supresión de la inmunidad celular. Estas sustancias originan una alteración en la cantidad de leucocitos circulantes, inhiben la g-IFN, IL-1 y IL-2, bloquean la fosfolipasa A, responsable de la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos, y bloquean la acción de ciertas proteasas involucradas en la inflamación [2].
En muchos estudios se ha demostrado que la IL-1 estimula la secreción de ACTH y del factor liberador de corticotropina. Además, la IL-1 y la IL-2 mejoran la transcripción del RNAm en proopiomelanocortina. Existe controversia acerca de que si la IL-1 estimula directamente la secreción de la ACTH por las células hipofisiarias o la secreción de factor liberador de corticotropina por las células hipotalámicas. Esto posiblemente dependa del tipo de IL-1,a o ß. También se ha observado que la IL-1 y la g-IFN estimulan la secreción de factores parecidos a la ACTH (por ejemplo, endorfinas) de los leucocitos periféricos. Existe evidencia que indica que indica que la IL-1 tiene capacidad para estimular la secreción de insulina y glucagon. De todo lo anterior se deduce que la IL-1 es un mediador importante para activar la respuesta metabólica al stress. El factor activador de plaquetas, y otros productos de monocitos activados, incrementan la gluconeogénesis. El sistema endocrino también puede jugar un papel importante en la regulación de la producción de monocinas [2].
g-IFN incrementa los niveles séricos de cortisol cuando se administra en pacientes con cáncer por 20 minutos (60 mU/m2). Esta hipercortisolemia persiste por al menos 24 horas y puede explicar la alteración en la respuesta inmune observada después de la administración de g-IFN. Todavía no se aclara si la g-IFN tiene una acción corticotrópica directa o induce una actividad similar a la de la ACTH [2].
Otra substancia inducida por el stress que puede modificar la función inmune es la ß-endorfina. Se han observado asociaciones entre las concentraciones de ß-endorfinas y la disminución de la función inmune después de los traumatismos. In vitro, la ß-endorfina mejora la actividad de los linfocitos T killer, un efecto que puede ser revertido con naloxona. Otra substancia opioide con efectos inmunológicos es la morfina que tiene grandes efectos en la función de neutrófilos; puede disminuir la quimiotaxis y aumentar la actividad bactericida contra Staphilococcus aureus [2].
Los receptores ß-adrenérgicos regulan la función de los linfocitos killer humanos, y estudios in vitro con hormonas de situaciones de stress (cortisol, adrenalina, noradrenalina y glucagon) han demostrado la capacidad de estas substancias para modular la actividad de linfocitos y neutrófilos. Recientemente, la GH ha mostrado preparar los monocitos fagocíticos (macrófagos) para aumentar la producción de radicales libres de oxígeno, restaura la respuesta proliferativa de las células T y la síntesis de IL-2, aumenta la actividad de las células T killer e incrementa la síntesis de anticuerpos. Como se puede ver, existen muchas interacciones entre los sistema endocrino y metabólicos [2].
Posterior a las cirugías, se ha encontrado que los pacientes presentan anormalidades importantes en la inmunidad celular y humoral [2,16]. Esto se manifiesta principalmente por una anergia en la respuesta a pruebas intradérmicas y se ha relacionado con un incremento en el riesgo de sepsis y mortalidad en pacientes quirúrgicos. Sin embargo, en pruebas in vitro de las funciones de linfocitos y macrófagos se ha encontrado que estas son normales en estos pacientes, por lo que se deduce que es el ambiente fisiológico es responsable del estado anérgico. Las células T supresoras se encuentran elevadas. Una causa mayor de esta supresión inmune parece ser la falla en la producción de IL-2. La inmunidad humoral también parece encontrarse disminuida en los pacientes quirúrgicos. Se ha observado una disminución una falla en la producción de anticuerpos específicos (por ejemplo, a la toxina tetánica) pero no hay fallas en a síntesis total de IgG. Los pacientes con depresión de la inmunidad celular tiene mayor depresión en la inmunidad humoral y una elevada producción de PGE2. La elevación en la PGE2 suprime la IL-1, IL-2 y la g-INF, una situación que puede presentarse por al menos en los 7-10 días posteriores a la lesión. La indometacina, un inhibidor de la producción de PGE2, ocasiona una restauración de la respuesta de los monocitos sanguíneos a la estimulación antigénica. De esto se deduce que las linfocinas están involucradas en múltiples (metabólicos, inmunológicos y hematopoyéticos) aspectos de la respuesta al stress [2].
Entre las alteraciones en el sistema inmune también se han encontrado disminución en la capacidad de proliferación linfocitaria in vitro, disminución de la producción de IL-2, alteraciones en el receptor de IL-2 y disminución de producción linfocitaria de interferón gamma. Estos fenómenos pueden ser un reflejo de un incremento de la actividad de los linfocitos T supresores, lo cual puede también explicar una reducción en la producción de anticuerpos por las células B. Si bien el aumento en la actividad de las células T supresora puede ser un fenómeno secundario mediado por un aumento en las prostaglandina E2 liberada por los macrófagos [13,14]. La inhibición de la biosíntesis de IL-2 ocurre inmediatamente después de la lesión y representa un defecto de larga evolución [14]. Aproximadamente al décimo día posterior a la lesión y a las quemaduras se presenta la mayor supresión en la producción de IL-2 y, por lo tanto, hay una mayor susceptibilidad a infecciones [17].
Se han descrito depresión en la función de los linfocitos y cambios en la subpoblación de linfocitos (índice linfocitos T-helper/linfocitos T-citotóxicos) en animales y humanos después de traumatismo o choque hemorrágico [16]. La exposición de las células T a diversos antígenos y citocinas origina su conversión en los fenotipos Th-1 o Th-2. Las células Th-1 producen IL-2 e interferon gamma (IFN-tau) e inician la actividad celular. Las células Th-2 secretan IL-4 e IL-10 y estimulan la producción de ciertos anticuerpos. La conversión al fenotipo Th-1 es facilitada por la presencia de IL-2, mientras que la conversión al fenotipo Th-2 es promovida por la IL-4. Algunos autores han sugerido que las lesiones serias,. no originan supresión generalizada de las células T, sino que pueden estimular la conversión de las células T al fenotipo Th-2, al mismo tiempo que se oponen a la transformación al fenotipo Th-1 [17].
Sin embargo, estos cambios en las subpoblaciones de linfocitos no han sido bien caracterizados en los distintos compartimentos sanguíneos del organismo (por ejemplo, sangre periférica, ganglios linfáticos, bazo, etc.) [16].
Se sabe que existen diferencias regionales en el flujo sanguíneo durante el choque hemorrágico, diferencias persisten a pesar de los intentos en la reanimación, con la hipoperfusión más grave a nivel del intestino. Se ha postulado que esta hipoperfusión regional es la causa del paso de las bacterias a través de la luz intestinal lo que a su vez puede ser el origen de la sepsis y la falla orgánica múltiple después del traumatismo. Sin embargo, estudios realizados han encontrado que en el compartimento mesentérico no se presenta disfunción en los linfocitos después del choque, lo cual no parecer apoyar la hipótesis mencionada [16].
El cortisol inhibe la respuesta inmunitaria e inflamatoria, lo cual se traduce en decremento de las funciones de linfocitos, monocitos y leucocitos polimorfonucleares. En particular, su administración incrementa las concentraciones circulantes de linfocitos y neutrófilos y disminuye las de monocitos y eosinófilos. Además de que también disminuyen grado extraordinario el número de polimorfonucleares, monocitos, macrófagos y linfocitos que se acumulan en sitios de inflamación. Esto es, al menos en parte, resultado de alteraciones de la movilización y diapédesis de leucocitos. Por otro lado, el cortisol disminuye la captación de glucosa y liberación de aminoácidos por los linfocitos, inhibe la fosfolipasa A (necesaria para la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos) y estabiliza las membranas lisosómicas, acciones que pueden modificar la función de las células inflamatorias por disminución de su metabolismo y liberación de prostaglandinas y enzimas proteolíticas. Por las causas señaladas, los sujetos que reciben esteroides tienen disminución de la cicatrización y, a menudo, infecciones graves con pocas manifestaciones sistémicas [1].
El número total de linfocitos disminuye después del traumatismo aproximadamente al tercer día, recuperándose posteriormente aproximadamente al día 30. Tanto las células T "helper" y como las supresoras tienen el mismo patrón, con las mayores cuentas en aquellos pacientes que tuvieron una mejoría rápida y las menores en aquellos que murieron. Este cambio, que puede observarse después de las cirugías electivas, puede ser atribuido al efecto de la liberación de hormonas endógenas que sigue al trauma que origina una redistribución de los linfocitos más que a una disminución real en el número de estas células. Se ha encontrado que los corticosteroides y la noradrenalina pueden originar marginación de los linfocitos circulantes hacia el hígado y el bazo. Es interesante el hecho de que la esplenectomía tiene un impacto especial en pacientes que tuvieron una buena mejoría, en quienes las células T "helper" no mostraron una disminución temprana en su población. Así, después del traumatismo el bazo ya no representa un sitio de secuestro y otros sitios pueden compensar su falta liberando células helper adicionales a la circulación [13].
El traumatismo interfiere en la activación de las células T (proceso mediado principalmente por las interleucinas 1 y 2), con la inmunidad mediada por células subsecuente, por lo cual la anergia es una complicación frecuente en los pacientes traumatizados. Dicha anergia se relaciona con un alta incidencia de infecciones oportunistas, un pronóstico pobre y la muerte [18].
Después de los traumatismos los monocitos ejercen su acción inhibitoria sobre la activación de las células T y la síntesis de IL-2 por medio de la secreción de altos niveles de prostaglandina E2. Este mecanismo de acción se piensa que es mediado se piensa que es mediado por el aumento intracelular de segundos mensajeros predominantemente AMPc; estos niveles de AMPc aumentan hasta niveles supraóptimos y actúan como un potente supresor de la proliferación de las células T [14].
La administración de inhibidores de la ciclooxigenasa, como indometacina o ibuprofeno, in vitro estimulan la síntesis de IL-2 y la génesis de los linfocitos. Estudios recientes se han enfocado en el flujo de calcio y de la cinasa de proteína C como vías importantes de la activación de los linfocitos, los cuales pueden ser bloqueados por agentes inmunosupresores como la ciclosporina A y péptidos virales inmunosupresores. Se ha sugerido que este mecanismo puede estar involucrado en las quemaduras y en el trauma mecánico. Experimentalmente se ha comprobado que la adición de calcio ionizado puede revertir parcialmente la disminución de la secreción de IL-2., sin embargo la restauración de las células T no pudo ser completa [14].
El conocimiento de la fisiopatología del choque hemorrágico ha sido uno de los más grandes avances en el conocimiento de los últimos años. La respuesta de los sistemas hormonales y los mediadores inflamatorios en los pacientes con choque hemorrágico parece representar un estado completamente diferente del existente en las otras formas de choque [18].
La respuesta neuroendocrina clásica a la hemorragia trata de mantener la perfusión para el corazón y el cerebro, a veces a expensas de sacrificar otros órganos y sistemas. Esta vasoconstricción selectiva se presenta por acción de mecanismos mediados por vía central [18].
La activación de la respuesta inflamatoria a la hemorragia y a la lesión tisular es un componente importante de la fisiopatología del choque hemorrágico. Los activadores de esta respuesta inflamatoria sistémica incluyen las lesiones por isquemia-reperfusión y la activación de neutrófilos. La disminución del flujo sanguíneo por los capilares con isquemia prolongada con ausencia de restitución del flujo y reperfusión puede iniciar la activación de los neutrófilos en los pacientes con choque hemorrágico [41].
La redistribución del flujo cardiaco y persistencia de la isquemia del tracto digestivo aún después de la reanimación adecuada también puede contribuir al desarrollo del choque hemorrágico irreversible [18].
El tratamiento del choque hemorrágico incluye la reanimación rápida y efectiva para limitar la acción de los sistemas mediadores y evitar daños en la microcirculación que resultan del choque hemorrágico. La reposición de la volemia y el control de la hemorragia deben realizarse en forma simultánea. El objetivo de la reposición de volumen debe ser el mantener las funciones celulares y de los diferentes órganos y sistemas [18].
Además de la utilización de soluciones cristaloides y sangre para alcanzar y mantener las funciones y la perfusión de las células y órganos se debe estar vigilando en forma estrecha el flujo de orina, corregir la elevación del ácido láctico, procurar un aporte adecuado de oxígeno y una utilización adecuada de éste [18].
La superficie interna de los vasos sanguíneos se encuentra sometida al stress resultante del flujo de sangre. En algunas situaciones dicho flujo puede producir turbulencia, tal es el caso de las bifurcaciones de las arterias largas. Se sabe que este stress endotelial puede influir en una gran variedad de procesos biológicos en las células endoteliales [19].
Las células del endotelio vascular juegan un papel importante en la regulación del tono vascular modulando la respuesta fisiológica a varios agentes. El endotelio sirve como un regulador de la contracción del músculo liso vascular [20].
La endotelina es un potente vasodilatador de acción prolongada. Se ha demostrado que la endotelina esta compuesta de tres isopéptidos: endotelina-1, endotelina-2 y endotelina-3, cada uno de los cuales tiene una secuencia única de aminoácidos. La endotelina-1 es secretada por las células endoteliales, la endotelina-3 se deriva del cerebro en los puercos y la endotelina-2 no se ha encontrado en ningún tejido. Algunos autores han reportado que la administración de endotelina da como resultado una vasoconstricción sistémica, coronaria y renal pronunciada, la cual se acompaña de activación del sistema de renina-angiotensina-aldosterona. Se ha sugerido que la endotelina, además de regular la contracción del músculo liso vascular, también es capaz de controlar la contracción del músculo cardiaco, teniendo entonces este péptido un papel importante en la aparición de condiciones como la falla cardiaca, la hipertensión y el vasoespasmo. En la clínica se ha encontrado un aumento de las concentraciones plasmáticas de endotelina-1 en los casos de angina de pecho, vasoespasmo, infarto agudo al miocardio y en la hipertensión [20].
Se presentan incrementos en la concentración de endotelina-1 posteriores al choque hemorrágico. Existen algunas posibles causas de este incremento. La primera es que las hormonas liberadas durante el choque hemorrágico constituyen el mayor determinante para la elevación de los niveles de endotelina-1. Es bien conocido que la hipotensión, la hipovolemia, la hipoperfusión y la isquemia tisular contribuyen a la liberación de adrenalina y noradrenalina, a las cuales se ha atribuido el incremento de la endotelina-1. También se han encontrado incrementos de endotelina-1 durante el choque séptico inducido por la administración intravenosa de endotoxinas y se ha atribuido este hecho a la lesión de las células endoteliales [20].
La segunda causa posible de la elevación plasmática de la endotelina-1 es la activación de la cascada de coagulación durante el choque hemorrágico [20]. Durante el choque hemorrágico se presenta una hipercoagulabilidad temprana, seguida de hipocoagulabilidad. Las sustancias involucradas en estos mecanismos incluyen trombina y el complejo trombina-antitrombina III [21,20]. Muchos autores han reportado que la trombina es un potente estimulador de la síntesis de endotelina y que el complejo trombina-antitrombina III también se encuentra en correlación con la hipersecreción de endotelina por parte de las células endoteliales durante la fase aguda del infarto al miocardio [20].
La endotelina tiene una vida media muy corta y su aclaramiento se realiza principalmente en los lechos vasculares renales y pulmonares. El flujo pulmonar disminuye marcadamente durante el choque y el flujo a través del riñón se autorregula durante la hipotensión severa. Es por eso que el aclaramiento de la endotelina plasmática a través de los pulmones y los riñones se encuentra disminuido durante el choque, lo cual parece ser una tercera causa de la elevación