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Tratamiento del cáncer de mama

A pesar de tratarse de la neoplasia maligna más frecuente en el sexo femenino y de haberse incrementado la tasa de incidencia de la enfermedad, la mortalidad del cáncer de mama ha decrecido levemente a lo largo de la última década debido al diagnóstico en un estadio más temprano y a la gran labor en investigación y diversificación terapéutica que se ha desarrollado. Aunque se considera como una enfermedad diseminada desde su detección, la ciencia no deja de indagar en busca de la clave para combatirla o controlarla mejor

El cáncer de mama constituye la neoplasia más frecuente en el sexo femenino, siendo la primera causa de muerte por cáncer en mujeres. En las últimas décadas se ha observado un aumento en las cifras de incidencia de esta enfermedad debido, en gran parte, al importante desarrollo de los métodos de diagnóstico precoz. Esto ha permitido detectar neoplasias de pequeño tamaño, en un estadio más inicial y, por lo tanto, con mejor pronóstico, produciéndose un significativo descenso en las tasas de mortalidad global. El cáncer de mama es el único tumor epitelial en el que la detección selectiva mejora la supervivencia. Se considera como una enfermedad sistémica, con alta capacidad para producir metástasis en ganglios linfáticos regionales y para diseminarse a distancia.

Existe un conjunto de parámetros que influyen en el riesgo de diseminación del tumor, en el curso clínico de la enfermedad y en las expectativas de supervivencia y deben ser valorados en el momento del diagnóstico, ya que tienen importantes implicaciones terapéuticas. Factores pronósticos tales como la afectación ganglionar axilar, el tamaño del tumor y la presencia de receptores hormonales, junto a la estadificación de la enfermedad una vez realizado el estudio de extensión, condicionan la utilización en la actualidad de diferentes modalidades terapéuticas, que van desde el tratamiento locorregional, pasando por el empleo de tratamientos complementarios (terapia adyuvante) hasta el tratamiento de la enfermedad diseminada. Estudios recientes demuestran la existencia de otros factores tales como la administración exógena de hormonas y factores dietéticos que pueden influenciar el desarrollo, progresión y recurrencia del cáncer de mama⁽¹⁾, así como una posible asociación entre el momento elegido para el tratamiento quirúrgico y la supervivencia, ya que el retraso en el abordaje de la enfermedad puede tener influencia en las tasas de supervivencia⁽²⁾. La demostración de la sobreexpresión de la proteína HER-2/neu en algunos tumores de mama y su potencial valor predictivo de la evolución de la enfermedad y la respuesta al tratamiento, constituye un gran avance desde el punto de vista terapéutico, ya que estos hallazgos han permitido el desarrollo de nuevos esquemas terapéuticos basados en el empleo de anticuerpos monoclonales específicamente dirigidos frente a antígenos expresados por las células tumorales⁽³⁾.

El planteamiento terapéutico ideal se basa en una estrecha colaboración entre cirujanos y médicos especialistas en oncología médica y radioterápica que permita evaluar y desarrollar de forma individualizada el esquema de tratamiento apropiado. La existencia de diferentes modalidades terapéuticas condiciona que las opciones varíen dependiendo de la agresividad del tumor, desde el tratamiento adyuvante y el empleo de anticuerpos monoclonales, hasta esquemas más agresivos que incluyen el trasplante de médula ósea.

Actualmente, se han desarrollado técnicas con alta sensibilidad en la detección de la presencia de enfermedad mínima residual (EMR) en médula ósea, en los productos de aféresis para trasplante y en ganglios linfáticos, lo cual contribuye a mejorar la identificación y caracterización de los diferentes grupos de riesgo que deberían recibir esquemas terapéuticos específicos. Recientemente, se han revisado las diferentes técnicas para la detección de EMR, así como la incidencia y significado clínico de la detección de EMR al diagnóstico y durante el tratamiento⁽⁴⁾. Hasta el momento actual, la inmunohistoquímica ha demostrado ser la técnica más sensible en la detección de EMR y su presencia en médula ósea y/o ganglios linfáticos al diagnóstico y durante el tratamiento se asocia a un peor pronóstico. El empleo de estas técnicas proporciona información pronóstica que puede ser de gran utilidad para el oncólogo.

Tratamiento local

El tratamiento del cáncer de mama aparentemente localizado ha sufrido grandes variaciones en las últimas décadas. Tradicionalmente, el tratamiento inicial de todos los tumores era la cirugía radical (mastectomía radical), con extirpación de toda la glándula mamaria, ambos pectorales o el pectoral menor y las cadenas ganglionares axilares. Posteriormente, se comprobó que no era necesario realizar cirugías tan extensas, instaurándose como tratamiento convencional la mastectomía radical modificada con preservación de ambos pectorales, conocida como técnica de Madden. Este cambio de actitud vino determinado por el hecho de considerar el cáncer de mama como una enfermedad sistémica, de forma que no era necesario realizar un tratamiento local muy agresivo, ya que no permite erradicar completamente la enfermedad al estar ésta diseminada en el momento del diagnóstico en una elevada proporción de casos. En este sentido, es frecuente la aparición de recidivas locales tras la práctica de un tratamiento conservador exclusivamente, existiendo gran controversia acerca de los métodos más eficaces para la detección de estas recaídas (mamografía versus exploración física), así como en lo referente a los factores pronósticos implicados y al tratamiento más óptimo para este grupo de pacientes. En un estudio reciente realizado por el Dutch Study Group⁽⁵⁾ se realizó un seguimiento a más de 200 pacientes sometidas a tratamiento conservador, observándose que las pacientes con enfermedad localmente invasiva en recidiva de un tamaño superior a un centímetro tienen un riesgo sustancial de presentar enfermedad a distancia. La mejor tasa de supervivencia libre de enfermedad a largo plazo que presentan los casos con recidiva local de tamaño inferior a un centímetro podría indicar que la detección precoz puede mejorar los resultados del tratamiento.

Diferentes ensayos clínicos aleatorizados han demostrado que los tratamientos conservadores (tumorectomía, segmentectomía o cuadrantectomía) permiten supervivencias similares a las que se obtienen con procedimientos más agresivos. La adición de radioterapia no mejora la supervivencia, pero sin embargo puede reducir la tasa de recidiva local o regional. Aún permanece sin aclararse cuál es la secuencia ideal de la quimioterapia (QT) y la radioterapia (RT) tras la cirugía conservadora en el tratamiento del cáncer de mama en estadio precoz. El retraso de la QT podría tener un impacto adverso en el control sistémico de la enfermedad, mientras que un retraso en la RT podría afectar negativamente en el control local. El empleo concomitante de ambas modalidades terapéuticas (QT y RT) a dosis reducidas es una nueva opción que podría resolver estos temas, aunque aún se necesitan ensayos clínicos randomizados para poder confirmar estos datos y, por el momento, los médicos deben valorar los riesgos individuales de recurrencia local y sistémica para cada paciente, según se apunta en una reciente revisión⁽⁶⁾.

El tratamiento conservador no sirve en casos con tumor multifocal o enfermedad intraductal extensa, en tumores de tamaño superior a siete centímetros y en tumores que afectan al pezón. El tratamiento quirúrgico del cáncer de mama es la terapia inicial de elección en los casos en estadios I, II y IIIA, si bien para este último grupo se ha sugerido en algunos estudios la necesidad de administrar quimioterapia previa a la cirugía (quimioterapia neoadyuvante). En este sentido, existen trabajos recientes que revisan el empleo de quimioterapia sistémica inicial con el fin de conseguir una reducción tumoral que permita la cirugía conservadora del cáncer de mama. Algunos estudios indican que puede obtenerse respuesta tumoral significativa y reducción en el estadio respecto a la afectación ganglionar en el 30 por ciento de los casos, siendo la cirugía conservadora eficaz en más del 80 por ciento, sin apreciarse diferencias significativas en cuanto a supervivencia global o supervivencia libre de enfermedad entre los casos que recibieron quimioterapia antes o después de la cirugía⁽⁷⁾.

En cuanto a la realización de vaciamiento ganglionar en el momento de la cirugía existen también opiniones controvertidas, especialmente en casos de cáncer de mama en estadios I y II sometidos a tratamiento con cirugía conservadora. Un estudio reciente, realizado con el fin de determinar el impacto que tiene en la supervivencia de las pacientes la realización de resección ganglionar axilar, sugiere que en los casos en los que se omite esta última la supervivencia a los diez años es significativamente peor⁽⁸⁾.

En la actualidad, la resección ganglionar completa está indicada en pacientes en las que se demuestra afectación nodal, realizándose resección parcial en los casos con ganglios negativos. En aquellas pacientes con tumores de tamaño muy pequeño (estadios T^1a, T^1b) se está valorando el papel de la linfadenectomía centinela, que podría evitar a este grupo de pacientes la morbilidad de un vaciamiento axilar completo, una cuestión recientemente revisada⁽⁹⁾.

Tratamiento adyuvante

A pesar de los avances en el diagnóstico precoz del cáncer de mama y el tratamiento primario con cirugía e irradiación, más de la mitad de las pacientes desarrollan metástasis a distancia a lo largo de la evolución de la enfermedad. Con el fin de reducir el riesgo de aparición de metástasis se utilizan los tratamientos complementarios o adyuvantes, que se administran tras la cirugía. En el momento del tratamiento local, es crucial identificar a las pacientes con mayor riesgo de recidiva. Existe un conjunto de variables que influyen en la evolución de la enfermedad, siendo las de mayor importancia el tamaño del tumor y el estado de los ganglios linfáticos axilares. Otros factores que deben ser valorados son la presencia de receptores hormonales, la tasa de crecimiento tumoral (número de células en fase S, estudio de antígenos asociados a ciclo celular como PCNA, Ki67…) la histología del tumor y la presencia de alteraciones moleculares (sobreexpresión del receptor erbB2, mutaciones del gen p53…).

La selección de la quimioterapia (QT) y hormonoterapia adyuvantes es objeto de controversia en algunos subgrupos de pacientes, aunque en la actualidad se han podido definir los tratamientos óptimos para la gran mayoría de las enfermas. La eficacia de la QT adyuvante ha sido ampliamente demostrada en múltiples estudios realizados en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama e invasión axilar: si el tumor es positivo para receptores estrogénicos, la poliquimioterapia debe seguirse de tratamiento con tamoxifeno. En las pacientes postmenopáusicas la utilización de la QT es más controvertida, ya que algunos estudios han mostrado que consigue reducir la mortalidad en pacientes con edad <50 años, pero no en el resto y, sin embargo, la hormonoterapia con tamoxifeno puede ser beneficiosa en pacientes mayores de 50 años. Existen diferentes esquemas de tratamiento quimioterápico adyuvante con resultados similares, aunque los protocolos que incluyen adriamicina a alta dosis parecen ser los mejores.

El tamoxifeno es el fármaco más utilizado en la terapia hormonal complementaria del cáncer de mama. Han sido numerosos los estudios en los que se ha demostrado el beneficio de su administración a mujeres con cáncer de mama con edad superior a 50 años, afectación ganglionar y receptores hormonales positivos. Su beneficio terapéutico aumenta de forma paralela a los niveles de receptores hormonales, especialmente los de progesterona. Este tipo de terapia consigue reducir la mortalidad por cáncer en un 5 por ciento, evitando una quinta parte de las muertes tempranas por cáncer. El tamoxifeno presenta además la ventaja de reducir el riesgo de cáncer de mama contralateral, reduce el proceso de ateromatosis y parece estar relacionado con el control de la osteoporosis. El papel del tamoxifeno asociado a la quimioterapia es controvertido, ya que parece ser que este fármaco podría frenar a las células en la fase G⁰ del ciclo celular, disminuyendo su sensibilidad a los efectos de la quimioterapia, que actúa en otras fases del ciclo, aunque estos datos deben ser confirmados. En general, se recomienda la administración secuencial y no simultánea de ambas modalidades terapéuticas.

Existen estudios recientes que revisan los esquemas utilizados actualmente en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama, planteándose cuestiones como cuáles son los métodos para mejorar los tratamientos existentes y si deben ser incorporados los nuevos agentes en los regímenes actuales, todo ello desde una perspectiva basada en los principios de la cinética tumoral, en los mecanismos moleculares de las células neoplásicas y en los mecanismos de acción antitumoral de los diferentes fármacos⁽¹⁰⁾. Sin embargo, algunos autores han sugerido que los beneficios que proporcionan la quimioterapia y la hormonoterapia adyuvantes que existen en la actualidad son modestos. Esto hace necesario evaluar la contribución de los nuevos agentes, tales como los taxanes, en el tratamiento adyuvante⁽¹¹⁾.

En cuanto al momento de administración de los fármacos citotóxicos o la hormonoterapia, ninguno de los estudios publicados que comparan el empleo de quimioterapia/hormonoterapia primaria frente a la adyuvante en el tratamiento del cáncer de mama mostró ningún impacto significativo de la quimioterapia primaria en cuanto a supervivencia, sugiriendo en alguno de ellos una tendencia al retraso en las recurrencias de la enfermedad en los pacientes tratados con quimioterapia primaria⁽¹²⁾.

Tratamiento de la enfermedad metastásica

En la actualidad constituyen una minoría el grupo de pacientes con cáncer de mama en el que se detecta la presencia de metástasis en el momento del diagnóstico, representando menos de un 10 por ciento de todos los casos. Sin embargo, una elevada proporción de las pacientes con afectación localizada pueden presentar enfermedad diseminada a lo largo de su evolución. Las metástasis en partes blandas, huesos y vísceras (fundamentalmente pulmón e hígado), son responsables, cada una de ellas, de un tercio de las recaídas iniciales, aunque en la mayor parte de los casos con enfermedad avanzada se demuestra la presencia de afectación ósea. La mayoría de las recidivas, aunque pueden aparecer en cualquier momento tras el tratamiento primario, suelen debutar más de cinco años después del tratamiento inicial. Existe una gran heterogeneidad en cuanto a la historia natural del cáncer de mama diseminado; en algunos casos la evolución es muy rápida, con extensa diseminación y elevada mortalidad, mientras que existen otros casos con enfermedad más indolente, de lento crecimiento y con mínimas respuestas a los tratamientos.

La elección del tratamiento óptimo requiere tener en cuenta varios factores como son la situación general de la paciente, las necesidades de tratamiento local, el estado de los receptores hormonales, así como valorar los posibles beneficios de los tratamientos disponibles frente a la toxicidad potencial que presentan. El planteamiento terapéutico fundamental de la enfermedad metastásica se basa en la utilización de tratamientos sistémicos, limitándose el empleo de técnicas quirúrgicas y la radioterapia al manejo de situaciones especiales y algunas complicaciones que puedan surgir a lo largo del tiempo. El objetivo de la mayor parte de los tratamientos es ofrecer una paliación adecuada, manteniendo el bienestar durante el mayor tiempo posible, ya que una gran proporción de pacientes que desarrollan metástasis no son curables con los tratamientos disponibles en la actualidad.

El tratamiento del cáncer de mama metastático es objeto de investigación y cambio constante. La adriamicina ha sido, tradicionalmente, el agente más eficaz en el tratamiento del cáncer de mama metastásico y su combinación con otros fármacos (p. ej. 5-fluouracilo y ciclofosfamida) ha mejorado significativamente la evolución de gran parte de los casos. En los últimos años, se han identificado nuevos agentes quimioterápicos con actividad frente a esta enfermedad, en particular los taxanes, que parecen ser prometedores en cuanto a los favorables resultados que han demostrado en diferentes estudios^{(13, 14)}. Actualmente, hay ensayos en marcha con el fin de evaluar su utilización a altas dosis (junto con trasplante y precursores hemopoyéticos y en regímenes de combinación incluyendo tratamientos biológicos) y determinar las estrategias terapéuticas apropiadas en cada circunstancia. Existen evidencias de que los nuevos agentes utilizados en el tratamiento de la enfermedad metastásica, en especial el docetaxel, permiten alcanzar tasas de respuesta elevadas sin cardiotoxicidad significativa. El docetaxel es uno de los fármacos más prometedores entre los que han surgido en los últimos años; estudios en fase II realizados en pacientes con cáncer de mama metastásico que no han recibido tratamiento previo han mostrado una tasa de respuesta global del 60 por ciento, siendo el único agente que ha mostrado superioridad en monoterapia frente a la adriamicina, con mejor tolerancia. Estos resultados sugieren un posible papel del docetaxel, solo o en combinación con antraciclinas, en estadios precoces de la enfermedad, pero su utilidad como tratamiento adyuvante continúa siendo objeto de estudio en la actualidad^{(15,
16)}.

Quimioterapia de intensificación y trasplante de médula

A pesar de los buenos resultados de la quimioterapia convencional en cuanto a reducción del tamaño tumoral y mejoría sintomática, en general la duración de la respuesta no es muy larga. En los últimos años, se ha podido comprobar que la administración de dosis elevadas de quimioterapia permitiría erradicar la enfermedad mínima residual y revertir la resistencia a los fármacos citotóxicos, utilizando factores de crecimiento hematopoyético y técnicas de soporte hematológico como el trasplante autólogo de médula ósea o, más recientemente, de células progenitoras hematopoyéticas de sangre periférica. Este hallazgo ha condicionado la aparición del concepto de quimioterapia de intensificación. El autotrasplante de médula ósea combinado con dosis elevadas de fármacos en monoterapia puede lograr respuestas, incluso en pacientes que han recibido varios regímenes de tratamiento previo. Hasta el momento, se han obtenido resultados alentadores en pacientes con cáncer de mama en aparente remisión completa tras haber recibido QT de inducción, aunque se trata de una pequeña proporción de los casos con enfermedad metastásica y son necesarios más estudios para poder aclarar y definir la utilización de la QT de intensificación. La evaluación de estos protocolos terapéuticos plantea la dificultad añadida de la comparación de sus resultados con controles históricos.

La principal indicación en la última década para el empleo de QT a altas dosis y trasplante autólogo en EEUU ha sido el cáncer de mama, especialmente en estadios precoces con alto riesgo, tanto como tratamiento adyuvante como en la enfermedad metastásica, y tanto con intenciones curativas como paliativas, aunque existe gran controversia con respecto al empleo de esta modalidad terapéutica. Recientemente, se ha publicado una revisión de las bases teóricas para el uso de los tratamientos de intensificación en el cáncer de mama, su traducción clínica, los datos disponibles en la actualidad, así como los ensayos clínicos en marcha y las perspectivas futuras⁽¹⁷⁾.

En la actualidad existen múltiples estudios que valoran el papel de esta nueva modalidad terapéutica en diferentes grupos de pacientes y se han publicado resultados preliminares de ensayos realizados sobre pacientes con cáncer de mama en estadios II o III de alto riesgo⁽¹⁸⁾, casos en estadio IV con metástasis mínimas⁽¹⁹⁾ y pacientes en recaída tras un tratamiento de intensificación previo⁽²⁰⁾. En general, los resultados muestran que se trata de una opción terapéutica bien tolerada, con resultados prometedores, aunque son necesarios más estudios, si bien en pacientes con cáncer de mama en recaída la eficacia es limitada, por lo que se necesitan estrategias terapéuticas alternativas para este grupo de pacientes. Otro planteamiento de los estudios actuales es la identificación de los factores asociados con la progresión de la enfermedad o mortalidad tras el trasplante en casos enfermedad metastatizada. En uno de los estudios sobre el tema, se afirma que las pacientes con cáncer de mama con positividad para receptores hormonales, sin metástasis viscerales y que no han recibido QT adyuvante previa presentan mayor tasa de remisiones y más duraderas, con intervalos libres de enfermedad más prolongados⁽²¹⁾. Estos datos son confirmados en otros trabajos que, además, incluyen como factores de mal pronóstico la edad superior a 45 años, un índice de Karnosfky inferior al 90 por ciento y la ausencia de respuesta completa al tratamiento⁽²²⁾. Los casos con sobreexpresión de la proteína HER-2 también se asocian a peores tasas de supervivencia e intervalos libres de progresión más cortos⁽²³⁾.

Todo ello sugiere que algunos grupos de pacientes no se benefician del tratamiento intensivo con autotrasplante y deben ser valorados los factores pronósticos en cada caso antes de su inclusión en los esquemas terapéuticos más agresivos.

Una importante cuestión relacionada con el empleo del trasplante de médula ósea como soporte al tratamiento de intensificación del cáncer de mama, es la posible contaminación tumoral de los productos de aféresis o médula ósea que se infunden a las pacientes sometidas a estos procedimientos. El empleo de técnicas sensibles para la detección de células epiteliales tumorales ha demostrado aportar información pronóstica. Sin embargo, no está claro si la reinfusión de estas células tras la QT de intensificación contribuye a la recaída de la enfermedad y son necesarios nuevos estudios metodología mejor diseñados que permitan determinar la relevancia clínica de estos hallazgos⁽²⁴⁾.

Nuevos tratamientos

Durante las últimas tres décadas los avances en la investigación y el desarrollo de nuevas técnicas han permitido mejorar el tratamiento locorregional y el diagnóstico precoz del cáncer de mama. El mayor conocimiento acerca de la biología de la enfermedad ha contribuido al diseño de tratamientos sistémicos adyuvantes eficaces (citotóxico y hormonal), que han permitido reducir la mortalidad en un 15-25 por ciento. De forma paralela a los progresos que se realizan en lo referente al tratamiento citotóxico con el desarrollo de nuevos agentes (taxanes, vinorelbina, los nuevos antifolatos, gemcitabina, antraciclinas liposomales, etc.) existe un creciente interés en el estudio de los factores de crecimiento y sus receptores. Por una parte, los taxanes (paclitaxel y docetaxel) son unos de los nuevos agentes más prometedores en el tratamiento del cáncer de mama, demostrándose respuesta en más del 30 por ciento de las pacientes con enfermedad metastásica en algunos estudios, incluyendo casos que han recibido previamente antraciclinas. Los resultados de otros estudios en los que añaden el paclitaxel al tratamiento adyuvante estándar, sugieren que los taxanes podrían además tener un papel importante en el tratamiento inicial del cáncer de mama⁽²⁵⁾. Revisiones recientes acerca del empleo de los taxanes en el cáncer de mama confirman que este grupo de fármacos constituye una opción terapéutica eficaz y la combinación entre ellos y con los tratamientos clásicos podría tener como resultado el desarrollo de esquemas más eficaces tanto para la enfermedad metastásica como en el seno de un tratamiento adyuvante de la enfermedad primaria de la mama⁽²⁶⁾.

Por otra parte, a través de diferentes líneas de investigación, actualmente se están sometiendo a ensayos varios agentes con diferentes mecanismos de acción antitumoral: anticuerpos monoclonales dirigidos frente a antígenos expresados por las células tumorales, inhibidores de las señales de transducción intracelular (bloqueadores de las tirosinkinasas de los receptores de la superficie celular), tratamientos antiangiógenos, etc. En este sentido, la FDA acaba de aprobar el empleo de un anticuerpo monoclonal, el trastuzumab, dirigido específicamente frente a la región extracelular de la oncoproteína HER-2/neu, basándose en la evidencia de su eficacia antitumoral como agente único o en combinación con el tratamiento citotóxico. La FDA ha aprobado su uso como agente único en el tratamiento de pacientes con enfermedad metastásica y sobreexpresión de la proteína HER2, que hayan recibido uno o más regímenes de quimioterapia. También se ha aprobado su uso, en combinación con paclitaxel, en los casos que no hayan recibido quimioterapia previa⁽²⁷⁾.

Por último, la inmunoterapia en el cáncer de mama, un área experimental de rápido crecimiento, ha mostrado resultados positivos, hasta el momento, con el empleo de interferones e interleukinas (especialmente en esquemas de combinación), con vacunas antitumorales autólogas y con diversas inmunotoxinas⁽²⁸⁾. Estas líneas de investigación podrían proporcionar nuevas perspectivas en el tratamiento antitumoral del cáncer de mama.

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