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Cáncer de mama: generalidades, epidemiología, factores de riesgo, cáncer de mama esporádico, cáncer de mama familiar, cáncer de mama hereditario, clasificación TNM.

Autor: Dr. Juan Montero Ruiz
Tomado de: http://www.uninet.edu

Epidemiología

Las expectativas que se hicieron a lo largo de los años 50, no se han cumplido. Tanto el diagnostico precoz como la evolución de los tratamientos, no se han reflejado en una mejoría de la tasa de supervivencia a 5 años, en los últimos 15-20 años.

En 1975 se desarrollaron más de 500.000 casos de Ca. en el mundo y se calcula que en el año 2000 serán más de 1000.000 los casos nuevos.

Incidencia

Hoy el cáncer de mama es el tumor más frecuente en las mujeres de los países desarrollados. Se calcula que en Europa aparecerán unos 130.000 casos al año. Un 20 - 25% de todos los cánceres de las mujeres.

La probabilidad de padecerlo a lo largo de la vida, si se alcanzan los 74 años se sitúa entre el 5 y 10% según los países.

La incidencia anual dentro de los países europeos es variable entre el 50 - 70 /100.000 / mujeres / año, en los países nórdicos y occidentales y el 25 - 40 /100.000/ mujeres / año en los del este y mediterráneos.

A los largo de la vida se incrementa la incidencia con rapidez hasta los 50 años, posteriormente su incremento se enlentece.

La tasa de incidencia en todos los países se incrementa desde los años 60 a razón de 1-2 % anual.

La incidencia del cáncer de mama en España se sitúa en:

• Tasa bruta por 100.000 mujeres el 49,12 (60,7 - 36,0)
• Tasa estandarizada (población mundial) al 36,26 (43,7 - 29,4)

Mortalidad

La mortalidad relativa en Europa en 1990-92 varía del 15/100.000/mujeres en los países del sur al 29/100.000 en los del norte. Representa el 19% de las muertes por cáncer en las mujeres y aproximadamente 1/3 de la tasa de incidencia.

Tendencia actual

La incidencia y mortalidad del cáncer de mama hasta ahora han ido incrementándose durante este siglo en todos los países. Se piensa que puede ser debido a cambios de conducta durante la gestación y a cambios dietéticos durante la misma y fuera de ella.

En las dos últimas décadas y sobre todo a partir de 1990 parece que la mortalidad se detiene e incluso disminuye, probablemente debido al aumento de empleo de la mamografía, los programas de detección precoz y en definitiva a una mejora en el pronóstico y en las terapéuticas adyuvantes empleadas.

Incide más en áreas urbanas que rurales.

El hecho de que las cifras de incidencia se igualen en las poblaciones emigrantes en una o dos generaciones, habla en favor de que los factores culturales, dietéticos y ambientales son fundamentales, más que los étnicos, raza, origen, etc.

El 80% de los C.M. no tienen factores de riesgo.

En términos generales la incidencia según poblaciones de riesgo es inversa a la del cáncer de cérvix, lo que dificulta efectuar programas de screening conjuntos, como podemos ver en la siguiente tabla:

El riesgo de muerte precoz por cáncer de mama es del 10%.

Dado que el 95% de mujeres tienen al menos un factor de riesgo, es imprescindible conseguir cuales son más útiles y como se combinan entre si, esto seguirá siendo importante en tanto en cuanto no se consigan aislar marcadores biológicos de la susceptibilidad al cáncer de mama.

En cuanto a la aplicación de los factores de riesgo se refiere, no se debe ser estricto ya que incluso en el grupo de bajo riesgo podemos encontrar casos de Ca. de mama, siendo este grupo de hasta un 60% del total.

También debemos ser conscientes de que aunque hay factores que actúan sinérgicamente, muchos NO se suman e incluso pueden ser contrarios, por lo deben ser manejados con precaución.

Cáncer de mama en el varón

Es raro. Representa el 1% de todos los cánceres de mama es decir un caso por cada 100 mujeres, su incidencia anual es <1/100.000/varones/año.

La mortalidad es <1% de la mortalidad por cáncer en el varón.

La media de edad se sitúa entre los 60 y 70 años, 10 años más que en la mujer.

En el también influyen los antecedentes familiares.

El 90% de las masas mamarias, son carcinomas, dándose con mayor frecuencia los localmente avanzados y sistémicos.

Es más frecuente la presencia de receptores hormonales positivos.

El tratamiento se realizará con los mismos parámetros que en la mujer.

Cáncer de mama y gestación

Representa <0,5% de todos los cánceres de mama y entre el 7 y 14% de los cánceres de mama en la época fértil.

Se dan 3 casos de cáncer de mama por cada 10.000 gestaciones, pero esta incidencia tiende a incrementarse dada la evolución que la edad de gestación va teniendo, cada vez más avanzada.

Historia natural

En el caso del cáncer de mama lo más habitual es que la mujer de edad comprendida entre los 50 y los 55 años descubra por si misma un bulto mamario, no doloroso, de un tamaño que nos referirá como el de una aceituna, nuez, huevo de gallina, etc., de consistencia firme, de bordes imprecisos, y que en ocasiones retrae la piel ó el pezón.

Pasados seis meses, el nódulo ha duplicado su tamaño y frecuentemente está ya adherido a la piel.

Transcurrido un año, puede aparecer un ganglio linfático axilar, grande, duro, a veces doloroso, que dificulta el movimiento del brazo. Al mismo tiempo, el nódulo primitivo habrá condicionado un edema de la piel adyacente (piel de naranja) y estará adherido en profundidad a la pared torácica.

Al cabo de varios meses, la mama se ulcera, se forma un mazacote adenopático axilar y frecuentemente aparecen signos demostrativos de metástasis a distancia, como tos y disnea por afectación broncopulmonar o bien dolores óseos, de preferencia en la columna vertebral.

En este momento es muy frecuente la aparición de ganglios supraclaviculares homolaterales metastásicos, que ya se consideran como M1.

La muerte se aproxima tras anorexia, impregnación tóxica paraneoplásica, caquexia, pérdida de actividad física, narcosis y un progresivo estado de derrumbamiento global con propensión a todo tipo de infecciones, de las que son típicas las bronconeumonías que resultan terminales, y que están facilitadas por las metástasis pulmonares y por la inmovilización en cama, debida al cuadro general o a las fracturas patológicas, y con dolores óseos muy intensos.

Los recientes conocimientos sobre biología tumoral y cinética celular, permiten afirmar que el cáncer de mama no es una enfermedad localizada, sino una enfermedad sistémica ya desde su inicio.

En efecto esto no es sorprendente si consideramos que un nódulo mamario de 1 cm. de diámetro, ha experimentado ya treinta duplicaciones celulares y que, alcanzadas las cuarenta duplicaciones, sobreviene la muerte del paciente irremisiblemente.

Factores de riesgo

Introducción

La variación geográfica en cuanto a incidencia y mortalidad se refiere, entre los diferentes países, sugiere que el riesgo de cáncer de mama esta determinado por factores ambientales y de estilo de vida.

Es un hecho que las poblaciones emigrantes al cabo de dos generaciones igualan las tasas de incidencia de la población autóctona.

Se han identificado muchos factores de riesgo para el cáncer de mama, sin embargo la mayor parte de ellos se asocian con un riesgo moderado "2".

Factor de riesgo no es equivalente a causal. Por sí mismo no es suficiente para que aparezca C.M.

Factores de riesgo principales

1. Sexo, 1 varón por cada 100 mujeres.
2. Edad, 90% se dan por encima de los 40 años, con un máximo entre 40 y 74. Dándose el 1.2% en menores de 30 años. Después la frecuencia aumenta progresivamente hasta alcanzar una gráfica en meseta entre los 45 - 55 años para finalmente aumentar de forma manifiesta. El riesgo de desarrollar un Ca. de mama entre los 80 - 85 años es el doble que en la mujer de 60 -65 años.
3. Factores étnicos y raciales: Determinadas razas entre ellas la judía tienen mayor riesgo de tener cáncer de mama, independientemente de otros factores. También parece observarse que en el mismo hábitat las mujeres de raza blanca tienen mayor riesgo que las de raza negra.
4. Historia familiar, sobre todo en primer grado y bilateral. Estas pacientes tienen un riesgo relativo >50% de padecer Ca. de mama antes de los 70 años. En su mayor parte atribuibles a factores ambientales compartidos. No está clara la relación de C.M. en el varón como antecedente familiar. En la historia familiar de cáncer de mama. hay que distinguir entre cáncer familiar, hereditario y esporádico:
   • Cáncer esporádico: Sin antecedentes en dos o más generaciones.
   • Cáncer familiar: Cuando en una determinada familia varios miembros de parentesco cercano sufren la enfermedad (abuela, tías, madre), es decir dos o mas casos en parientes de 1º o 2º grado. Se cree que se debe a factores circunstanciales, sociales, al azar o por factores genéticos.
   • Cáncer de mama hereditario: Este tipo de cáncer de mama presenta un 5% del total frente al 13% del cáncer familiar. Es autosómico dominante. Patrón similar al familiar con asociación de otras tipos de cánceres (ver más adelante). Una historia familiar de C.M. en 1º o 2º grado se encuentra en un 10-20% de los casos, con un RR de 2-3. Cuando se da en hermana y madre y en edad joven el RR sube a 5-10.

Factores de riego relativos

1. Antecedentes de cáncer de mama unilateral:
   Cuando una mujer ha tenido ya un cáncer de mama, el riesgo de tener otro contralateral aumenta 5 veces más que el resto de la población. A destacar el carcinoma lobulillar que presenta de 8-10 veces más riesgo de aparecer en la otra mama de forma simétrica.
2. Antecedentes de Ca. de ovario, endometrio, próstata y colon
3. Patología mamaria benigna. Antecedentes de biopsia (ver más adelante).
4. Patrón mamográfico de displasia (hoy ya no parece de utilidad).
5. Menarquia precoz ( < 12 años ) y precocidad de comienzo de los ciclos ovulatorios (<1 año desde la menarquia), para el C.M. premenopáusico. Parece claro el efecto protector de la menarquia tardía.
6. Menopausia tardía (> 50 años). Una mujer con la menopausia natural antes de los 45 años tiene la mitad de riesgo que una de su misma edad con menopausia a los 55. Por cada 5 años de diferencia en la edad de la menopausia el riesgo de CM se incrementa un 17%.
   Parece ser que una ovariectomía antes de los 40 años reduce en alrededor del 75% el riesgo de padecer carcinoma de mama.
7. Edad del primer embarazo a termino (<25 años), tiene valor incluso hasta en > 75 años.
   Algunos autores consideran que tener el primer hijo antes de los 20 años supone disminución del riesgo en un 50% con relación a las nulíparas.
   Cuando la diferencia de edad entre la 1ª menstruación y el primer embarazo es muy breve, el riesgo de padecer cáncer de mama disminuye muy significativamente.
   El embarazo actuaría como factor protector con aumento temprano de SHBG y descenso de prolactina.
   En cuanto al numero de hijos, no está claro que sea un factor de protección, pero de serlo sería con más de 4-5 hijos.
   El tener el primer hijo después de los 35 años parece que aumenta el riesgo tres veces más.
   La nuliparidad también va asociada a un mayor riesgo mientras que la esterilidad pudiera representar un factor protector.
   Se habla de un posible incremento del riesgo en mujeres con abortos antes del primer embarazo a termino. Los posteriores no parecen influir, aunque aún no esta claro.
8. Lactancia materna, no está claro que proteja, pero de hacerlo, solo tendría influencia en las premenopáusicas. Hoy parece que no existe tal valor protector, como se creía.
9. Radiaciones ionizantes, su efecto es directamente proporcional a la dosis e inversamente proporcional a la edad, permaneciendo de por vida. Por encima de 40 años el riesgo se reduce notablemente.
   Lo importante es la edad en la que se recibe la radiación.
   A este respecto y en cuanto a la mamografía se refiere, hay que destacar:
   1. La baja radiación que produce una mamografía.
   2. La importancia y necesidad de hacer mamografías aumenta con la edad (después de los 45 -50 años).
   3. La radiación es mucho más negativa en mujeres jóvenes (10-19 años), cuando los órganos están en fase de crecimiento y maduración, no en la senectud que están en fase involutiva (en especial el tejido mamario), por tanto el hecho de realizar una mamografía anual podríamos decir que supone un riesgo despreciable.

10. Obesidad, sobre todo la abdominal y visceral, más en casos de mujeres jóvenes (en pubertad), así como en postmenopáusicas.
    Sobre todo por ingesta de grasas animales y carnes.
    Normalmente altera los ciclos menstruales, la secreción de progesterona y estimula el cáncer de mama postmenopáusico, así como empeora el pronostico de éste.
    Es posible que el tamaño mamario tenga mayor valor predictivo de riesgo que la relación peso/talla. Pudiera ser que la talla se relacione con un mayor riesgo de cáncer de mama.
    Parece que mujeres con cáncer de mama tienen elevado el HDL - Colesterol.

11. Tratamientos hormonales:
    1. Anticoncepción hormonal : Su uso de 25 a 39 años no influye.
       Cuando se utilizan antes del primer embarazo, su influencia negativa posiblemente sea por retrasar éste.
       Se ha visto que en mujeres de cáncer de mama la toma de anovulatorios pueda acelerar el crecimiento tumoral.
       Es aconsejable que las mujeres con antecedentes familiares o hereditarios no tomen anovulatorios.
    2. Terapia Sustitutiva en perimenopausia con estrógenos, parece que el riesgo solo aumenta ligeramente y es posible que sea en casos de patología mamaria previa. Cuando se asocian progestágenos el riesgo puede no estar disminuido, aunque no está claro.
       Tampoco existen datos concluyentes, aunque parece ser que la toma durante más de 10 años hace subir rápidamente la incidencia.
       Ahora se habla de un posible riesgo aumentado con tratamientos por encima de 7-10 años.
       No existen datos sobre el riesgo beneficio en las pacientes portadoras de CM y THS.
    3. Hay evidencias de que unos niveles elevados de estrógenos y testosterona en mujeres postmenopáusicas se asocian con un mayor riesgo de cáncer de mama
12. Alcohol, el riesgo es proporcional a su consumo y sobre todo en gente joven. Todavía su influencia no está bien aclarada.
13. Factores dietéticos:
    El hecho de que el cáncer de mama esté aumentando en los países anglosajones y en las capas altas de la sociedad, hace pensar en la forma de vida asociada a algunas costumbres pueden ser factores fundamentales para determinadas mujeres.
    Parece ser que la dieta rica en grasas animales favorece la aparición de niveles altos de colesterol e indirectamente favorece la obesidad.
    Así también este factor aumenta el riesgo en pacientes postmenopáusicas.
    La grasa y la obesidad sería la que a partir del colesterol pondría en marcha la producción de estrógenos vía suprarrenal y como consecuencia la aparición de la carcinogénesis.
    Se han recomendado dietas mediterráneas con pocas grasas y menos de 2000 calorías.
    Un alto consumo de frutas y verduras así como de ácidos grasos insaturados y determinados micronutrientes, parece ser que disminuyen el riesgo, aunque los resultados aun no son muy concluyentes.
    Un ejercicio moderado y continuo parece que reduce el riesgo.
14. El tabaco parece que si aumenta el riesgo, está claro que los carcinógenos ambientales y de la combustión del tabaco, se encuentran el los tejidos mamarios. Existen trabajos que indican un aumento del riesgo relativo así como de la agresividad del tumor.
    Lo que también hacen es alterar el metabolismo de los estrógenos y adelantar la menopausia.
    El papel que juega el Stress aun no está aclarado. Parece no existir relación con el divorcio o la viudedad. Existen indicios de que situaciones de estrés moderado no influyen, pero sí momentos de estrés intenso.

No aumentan el riesgo

Cafeína, diacepan, reserpina, enf. tiroidea, colecistectomía, tintes para el pelo, etc. Las prótesis mamarias, no alteran el riesgo de C.M.

Cáncer de mama: factores de riesgo

Sólo algunas displasias tendrían riesgo de evolucionar hacia el carcinoma in situ.

Se consideran displasias de alto riesgo aquellas que presentan elementos de proliferación.

Las pacientes con hiperplasia sin atipia tienen un RR 1-2, con hiperplasia atípica el RR es de 6-8, este riesgo es para ambas mamas y no solo para la zona operada.

Pacientes no tratadas de Ca in situ un tercio de ellas desarrollaran un Ca. invasivo en esa mama en 10-18 años.

Cuando el carcinoma es lobulillar un 15-20% desarrollaran un Ca de mama en la misma y un 10-15% lo harán en la contralateral.

El riesgo de desarrollar un cáncer contralateral tras un cancer de mama invasivo es de 0,5-1% anual, manteniéndose constante durante 2 años.

Estimación del riesgo del cáncer de mama (Colegio Americano de Patólogos)

• Riesgo NO aumentado:
• Enfermedad no proliferativa
• adenosis esclerosante florida
• ectasia ductal
• hiperplas. mod. epit(corrien.)
• Riesgo ligeramente elevado (1.5-2):
• Enf. Prolif. sin atipias
• Hiperplasia corriente florida
• Riesgo moderadamente elevado (4-5):
• Hiperplasia ductal atípica
• Hiperplasia lobular atípica
• Riesgo alto (8-9):
• carcinoma lobulillar in situ
• carcinoma ductal in situ (no comedocarcinoma)

Incidencia de los factores de riesgo sobre la población de riesgo (en % aproximadamente)

Factores de riesgo posibles

• Alto consumo de alcohol
• Alta ingesta de grasas
• Alto consumo de carne
• A.H.O. antes 1º embarazo
• Anticonceptivos inyectables
• Trto. Sustitutivo hormonal (> 7-10 años)
• Patrones mamográficos
• Lactancia (puede reducir pero no esta claro)

Clasificación del riesgo

Manejo de la paciente de riesgo

Se considera como elevación del riesgo un RR > 2.

Normalmente las comparaciones se efectúan frente a mujeres sin riesgo, o con la población general.

No se conoce claramente como afectan al riesgo las mamas dolorosas y los patrones mamográficos patológicos.

El manejo clínico dependerá de:

• riesgo relativo
• grado de ansiedad
• posibilidad de seguimiento
• autoimagen

Es necesario ser cautos en el manejo de la información que la determinación del riesgo proporciona, pues podría generar gran ansiedad y por otro lado no nos da una guía práctica en cuanto a pautas se refiere. Sobre todo es útil para agrupar poblaciones según riesgo relativo.

Tampoco se deben efectuar previsiones a muy largo plazo, hoy se considera que dicha previsión no debe sobrepasar los 10 años. Por supuesto que esto sería variable según procesos, pero en cualquier caso no más de 10-15 años, ya que éstos factores de riesgo son variables y pueden surgir modificaciones en poco tiempo, (familiares, personales, etc.)

Cálculo del riesgo

• Incidencia de cáncer de mama con ese factor de riesgo = mujeres con ese factor de riesgo y cáncer de mama / todas las mujeres con ese factor de riesgo.
• Incidencia del cáncer de mama general = mujeres con cáncer de mama en población general / incidencia de cáncer general.
• R.R.= incidencia de cáncer de mama con ese factor de riesgo / incidencia de cáncer general.

Pautas a seguir según riesgo

• R.R. Ligero (1'5-2)
• Autoexploración
• Mamografía anual
• Exploración clínica anual
• Consejo médico: dieta, estilo de vida...
• R.R. Moderado (4-5)
• Autoexploración
• Mamografía anual
• Exploración clínica cada 6 meses
• Profilaxis: TMX, Agonistas (hoy en investigación)
• R.R. Alto (>9)
• Tratamiento individualizado, eventualmente quirúrgico.
• Hoy por hoy, lo lógico es aplicar junto a factores de riesgo, aspectos individuales como clínica, antecedentes personales, exploración clínica, presencia o no de nódulos, etc y con todo ello nos haremos una idea de la frecuencia con que debemos efectuar el screening.
• La relación factor de riesgo-pronóstico (supervivencia), no está clara, en principio parece que no influyen, tan solo la obesidad tiene efecto adverso.

Conclusiones sobre factores de riesgo

Los factores de riesgo más importantes son: Sexo, edad, historia familiar, origen étnico. En segundo lugar tendríamos: menarquia, edad del primer embarazo, patología mamaria benigna, ingesta de grasas y en tercer lugar: menopausia, obesidad y tratamientos estrogénicos.

La lactancia puede tener efecto protector en premenopáusicas, pero se anula en postmenopáusicas y esto hoy es discutible.

Algunos factores de riesgo multiplican su efecto, historia familiar e hiperplasia atípica, pero esto no es aplicable a todos.

Para una adecuada selección, es mejor tener en cuenta junto a factores de riesgo, la clínica, síntomas, etc.

Cáncer de mama familiar. Predisposición al cáncer de mama.

Ya desde la época de los Romanos (100 a.C.) se viene considerando la relación familiar del Ca. de mama.

División según antecedentes

• Cáncer de mama ESPORÁDICO : Sin antecedentes familiares en 2 generaciones.
• Cáncer de mama FAMILIAR : Con antecedentes familiares 1 ó más en primer o segundo grado.
• Cáncer de mama HEREDITARIO : Con antecedentes de cáncer de de mama y con otros tipos de cáncer relacionados. Es autosómico dominante.

Características del cáncer de mama hereditario

• Autosómico dominante
• Alta incidencia y distribución
• Mayor frecuencia en premenopáusicas
• Aparición precoz (jóvenes)
• Bilateralidad alta 10-40%:
• 20-40 años 15%
• 40-45 años 10%
• > 45 años 5%
• Asociado a otras localizaciones

Frecuencia

• Cáncer de mama esporádico: 68 %
• Cánde de mama familiar: 23 %
• Cáncer de mama hereditario: 9 %

En términos absolutos, el cáncer de mama hereditario se da en un 9%, pero podría alcanzar valores mucho más elevados ya que probablemente muchos cánceres de mama familiares, cuando se puedan estudiar adecuadamente pasaran a ser cánceres de mama hereditarios.

Debemos pensar que cada mujer con cáncer de mama, puede estar representando a una familia con mayor o menor grado de riesgo de cáncer de mama familiar o cáncer de mama hereditario.

Desarrollo biológico del cáncer de mama hereditario

La media de edad del Ca. de mama es de 62 años y está bajando, pero en el CMH la media se encuentra entre los 40-42 años, siendo poco probable entre los 20-30 años.

Es un proceso heterogéneo en el origen, que con alta frecuencia se asocia a otros tumores, por ejemplo:

• Síndrome de de Lynch: Cuando varios miembros de una misma familia presentan elevado número de cánceres en especial de mama y ovario, también pueden presentarse de colon, endometrio. Se asocia con una alteración genética del gen BRCA-1
• Síndrome de Mama - Ovario: Autosómico dominante, en jóvenes, edad media 50 años, se encuentra repetido en el árbol genealógico.
• Síndrome de Li Fraumeni, también conocido como S. SBLA: CM < 35 años, bilateral y asociado a otros tumores como: Sarcoma de tejidos blandos - Ca. mama - Ca. Pulmón - Leucemia - Laringe - Endometrio - corticosuprarrenal. En relación con la mutación del gen p53.
• Enfermedad de Cowden: Enfermedad de los hamartomas múltiples, asociada a dermatosis múltiple, mastopatías y cáncer de mama.
• Ataxia telangiectasia: (AT o ATM): Trastorno autosómico recesivo con ataxia cerebelosa progresiva, telangiectasias oculo cutáneas, leucemia, linfoma, así como una sensibilidad extrema a las radiaciones ionizantes.
• Asociación con cánceres digestivos
• Asociación con cánceres de endometrio

Paradójicamente tiene mejor supervivencia que el cáncer de mama esporádico.

Cuando el cáncer de mama aparece en < 40 años es frecuente la asociación familiar.

Cuando hay familiares con cáncer de mama precoz, el riesgo de cáncer de mama precoz aumenta, por lo que cuando existen éstos antecedentes es aconsejable comenzar el screening así mismo precozmente. En éstos casos se indican controles mamográficos 5 años antes de la edad de aparición del cáncer en los parientes.

Los BIOMARCADORES todavía no diferencian CMH de CMF.

En el cáncer de mama hereditario se dan más las formas medulares

No suele haber diferencias en el grado histológico. Si hay diferencias en el grado mitótico, > CMH.

El cáncer de mama hereditario suele ser menos agresivo. Con citometría de flujo se determina la Diploidía o Aneuploidía, no hay estudios comparativos CMH/CMF.

Tampoco hay estudios diferenciales endocrinológicos, ni de receptores hormonales. En el Ca. de mama hereditario están disminuidos el Sulfato de Androstendiona, estrona, estradiol y la conjugación estrogénica.

En Octubre de 1994 se comunicó la localización del BRCA-1, gen que se encuentra en el cromosoma 17 y que es responsable del 50% de los C.M. hereditarios. También se ha localizado el BRCA-2 en el brazo largo del cromosoma 13. Cuando el CM es de comienzo temprano o bien el Ca. de ovario, o ambos, con incidencia de múltiples cánceres epiteliales en la familia, podemos decir que más del 90% de estos casos son debidos a mutaciones del BRCA-1 o BRCA-2. El riesgo de CM en los portadores del BRCA-1 se sitúa en 50% a los 50 años y en un 85% a los 70 años. Es preciso decir que los datos obtenidos de familias con mutación del BRCA-1 no son extrapolables a portadoras esporádicas de dicha alteración. Cuando al alteración es del BRCA-2 el riesgo a los 60 años es del 60% y del 90% a los 80 años. Hoy por hoy la determinación genética de mutaciones del BRCA-1 y BRCA-2 solo se debe realizar dentro de estudios de investigación y no como screening, dado que las estrategias de consejo genético, psicosociales, legislativas, de prevención e incluso médicas están estudiándose y por lo tanto en investigación. Se han observado tanto en CMH como en CME, la expresión de oncogenes y productos de oncogenes, así como cambios somáticos de éstos oncogenes en forma de alelos polimorfos. La citometría revela la presencia de imágenes cromosómicas anormales. Por análisis de bandas se comprueban alteraciones en los cromosomas 1, 6, 7, y 11. Desde el punto de vista genético los análisis que hoy normalmente se efectúan son:

• Análisis de segregación
• Ligamento
• Pérdida de heterocigosis

Valoración del riesgo individual

Para los médicos que a diario atienden a mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama y que están preocupadas por el riesgo que puedan tener, la primera fase del asesoramiento incluye la elaboración de una historia familiar cuidadosa y detallada en la que se incluiría:

• nº de parientes afectados, llegando si es posible, a los parientes de segundo y tercer grado y a tres generaciones.
• Tipos de tumor.
• Edad en el momento del diagnóstico.

Como los síndromes de cáncer hereditario se pueden trasmitir a través de los varones de la familia, la historia debe de incluir la línea paterna.

En ocasiones el estudio de las familias se confunde por la ocurrencia esporádica frecuente de la enfermedad en miembros de la familia que no son portadores de una mutación específica. Es probable que en estos casos los tumores ocurren en edades más tardías y también es más probable que sean unilaterales.

Pronóstico

No está claro el pronóstico para el cáncer de mama que se origina por predisposición hereditaria.

Pruebas de predicción

En la actualidad se dispone de pruebas de predicción para las mutaciones del BRCA1 y del análisis de enlace para las del BRCA2 sólo en los centros de investigación.

La percepción cada vez mayor de la población sobre los progresos de la investigación en la herencia del cáncer de mama, han planteado desafíos para el ofrecimiento de la información precisa sobre la valoración individual del riesgo.

Parte de este dilema se debe al retraso inevitable en la transición de los progresos en la investigación y la aplicación de los mismos a la práctica clínica. Con la diseminación rápida de la información y la atención considerable de los medios de comunicación, las mujeres tienen esperanzas irreales de lo que está disponible o es apropiado en la actualidad.

El Nacional Advisory Council for Human Genome Research ha señalado que es prematuro ofrecer pruebas de predicción para el BRCA1, hasta que logren resolverse algunos planteamientos de importancia crucial. Entre estos aspectos clave están la frecuencia y el riesgo de cáncer que acompañan a las diferentes mutaciones, precisión de las pruebas diagnósticas en busca de la relación de las anomalías génicas con la predisposición al cáncer, eficacia y disponibilidad de las intervenciones terapéuticas después de las pruebas y aspectos especializados del consejo previo a la prueba y subsecuente a la misma de las personas que pertenecen a familias de alto riesgo.

Etapas que deben producirse en las pruebas eficaces del BRCA1:

1. Consejo, valoración y educación antes de la prueba.
2. Prueba genética molecular si es aplicable.
3. Exposición de los resultados por un equipo multidisciplinario.
4. Valoración del riesgo para las personas portadoras y las que no lo son.
5. Comentario sobre las posibilidades de error.
6. Presentación de las opciones para el tratamiento de manera no directiva.
7. Consejo psicológico.

Se debe garantizar la confidencialidad de los resultados de las pruebas y se negará a terceras partes el acceso a los resultados, a menos que la paciente exprese su consentimiento. La publicación de los resultados de la prueba no debe poner a la persona en riesgo de discriminación laboral o a efectos de contratar un seguro de enfermedad o de vida.

En el momento actual no se han definido la especificidad (posibilidad de que una mujer no portadora tenga un resultado negativo) ni la sensibilidad del análisis mutacional del BRCA).

Opciones para la paciente de alto riesgo

Aún no ha podido definirse la asistencia óptima para la paciente de alto riesgo desde el punto de vista genético. Las opciones actuales para las portadoras de mutaciones incluyen vigilancia clínica estrecha o cirugía profiláctica.

La vigilancia en estas pacientes consiste en exploración física cada 6 meses y mamografía cada 12 meses. No se dispone de datos que demuestren una reducción de la mortalidad por cáncer de mama, por realizar este estrecho seguimiento en mujeres portadoras de mutaciones del BRCA1 o BRCA2 y preocupa que el aumento de exposición a la radiación incremente el riesgo de formación de tumores.

Otra opción que se ha recomendado para estas pacientes es la mastectomía bilateral profiláctica. Igualmente no se dispone de datos que indiquen una reducción de la mortalidad por cáncer de mama mediante esta operación preventiva.

Se han informado de casos de cáncer mamario después de mastectomía tanto subcutánea como total. Tampoco se dispone de pruebas, en modelos animales, de que la reducción del volumen del tejido mamario mediante mastectomía de por resultado una disminución proporcional de la incidencia de cáncer mamario.

Las portadoras del BRCA1 reciben también en la actualidad el ofrecimiento de ovariectomía profiláctica. Está claramente reconocido que el riesgo de cáncer ovárico no se elimina por completo con esta operación, habiéndose observado carcinomatosis peritoneal en 1.8 a 11% de las pacientes sometidas a este procedimiento quirúrgico.

Factores hormonales y cáncer de mama

Hoy se considera que los estrógenos son promotores o estimuladores, más que inductores. Pero sí pueden estimular lesiones precancerosas.

La idea de los estrógenos como inductores se debe al DES, que si tiene potencial carcinogenético, pero ya no se utiliza.

Hay una hipótesis que considera la posibilidad de aumento del riesgo de Ca. de mama en las hijas de gestantes durante cuyo embarazo la concentración de estrógenos fue elevada.

Los estrógenos, progestágenos y andrógenos, interactuan entre sí. La GLOBULINA TRANSPORTADORA HORMONAS SEXUALES (SHBG), regula la tasa de andrógenos así como de estrógenos. Hoy se considera la SHBG como amplificadora estrogénica.

Con la menarquia precoz, se produce generalmente un mayor índice de Quetelet (talla/peso2), así como mayor nivel de Prolactina, alteración del balance E/A, disminución de la concentración de SHBG y aumento del estradiol circulante.

El embarazo altera la fisiología y/o respuesta de la mama a los estrógenos.

Con la menopausia, los niveles de PRL, E y A, ováricos descienden, así como la SHBG y el balance E/A, con lo que habrá menos estrógenos libres.

Con la obesidad, aumenta vía aromatasa el paso de andrógenos a estrógenos, con descenso de los niveles de SHBG.

Tras la menopausia, el índice SHBG/peso se invierte, siendo para un peso dado, menor la cantidad de SHBG.

En el cáncer de mama se ha comprobado un aumento de SHBG intracelular y con él un aumento de la concentración de esteroides sexuales en el tejido maligno, situación que no se da en el tejido sano.

Últimamente se ha descubierto una SHBG específica, es la PROTEASA FETAL UNIDA A ESTEROIDES SEXUALES (FSBG), con más capacidad de unión que la SHBG. Esta proteína se ha detectado en mayores cantidades en las mujeres de razas de menor riesgo.

La acción de los andrógenos no es clara, pero por la mayor actividad de las glándulas sebáceas, el aumento del vello corporal y aspecto masculino, un incremento de andrógenos, conduciría a una elevación de LH y PRL y con ello a una hiperestimulación mamaria.

Papel de los anticonceptivos orales y terapias sustitutivas

La mayor parte de los estudios no encuentran relación AHO-CM. Pero todavía tenemos dos cuestiones que plantearnos:

• ¿Qué ocurrirá con el uso prolongado?
• ¿Qué pasará con su utilización en mujeres jóvenes?

Es posible que su utilización en mujeres jóvenes aumente el riesgo relativo, pero de ser así parece que solo es para el Ca. de mama premenopáusico y una de las razones podría ser por el retraso del primer embarazo a término.

Parece claro que la combinación E-P protege y NO promueve, sobre todo con las nuevas combinaciones de AHO.

Hay evidencias de que los AHO reducen el riesgo de Ca. de endometrio y ovario, pero en cuanto al Ca. de mama todavía se debe ser cautos, por la incidencia multifactorial y sobre todo por las diversas combinaciones utilizadas de E-P.

También es de tener en cuenta el mayor y mejor control a que son sometidas éstas pacientes.

Es claro que la PMB disminuye con la toma de AHO, sobre todo en tratamientos superiores a 2 años, incluyéndose quistes y fibroadenomas, se supone que si no han aparecido cambios malignos, su efecto sea positivo en cualquier patología.

Con la administración de estrógenos la PMB es mayor y cuando se asocian progestágenos, disminuye.

Se sabe que mujeres con déficit de progesterona en período premenopáusico, tienen mayor riesgo de Ca. de mama y que este riesgo se reduce aportando progestágenos.

También se ha comprobado que las mujeres que no reciben terapia substitutiva (perimenopáusica) tienen un riesgo de 5, las que reciben estrógenos solos de 2.5, desapareciendo éste riesgo si se aporta progesterona.

Todo esto es muy variable ya que depende del tipo de estrógenos utilizados y de su vía de administración.

Hoy está fuera de toda duda la actividad antitumoral de la MPA, es lógico suponer la posibilidad de prevenir el Ca. de mama con ella o productos similares.

Los mecanismos por los que actuarían los AHO y progestágenos serían:

• Retraso en los cambios promotores
• Regresión de lesiones premalignas
• Disminución de la tasa de crecimiento del Ca. de mama cuando ya ha aparecido. Se considera que la agresividad y supervivencia a 5 y 10 años es mejor cuando se utilizan éstos fármacos.

Conclusiones sobre tratamientos hormonales y cáncer de mama

• Aún se deben estudiar más y mejores combinaciones, sobre todo con menor contenido estrogénico (< 50 microgramos).
• Los estrógenos a dosis bajas estimulan el crecimiento, pero a altas dosis lo inhiben.
• Los progestágenos aumentan la maduración y diferenciación.
• La diferente respuesta a los tratamientos hormonales se debe a los diferentes niveles de receptores.
• Es BENEFICIOSO tratar los síntomas perimenopáusicos con combinaciones E-P (con más de 10 días por ciclo de progesterona) o con AHO de baja dosis.
• Estamos en época de cambios con los nuevos preparados de contenido progesterónico solo, con los antiprogesterónicos y sobre todo con los análogos GnRH depot.
• Se esta planteando la posibilidad de profilaxis con TMX a partir de los 40 años en mujeres de riesgo.

Relación entre patología mamaria previa y cáncer de mama

Hay evidencias de un aumento del riesgo relativo entre 1.4 y 4.8, en las pacientes que han sufrido biopsias previas. Pero esto es muy variable ya que los diagnósticos anatomopatológicos van desde tejido normal a carcinoma in situ y sabemos que muy pocas veces se diagnostica como tejido normal. Puede tener significado, cuando se asocie a hiperplasia de endometrio.

Clasificación TNM de los tumores de mama

El sistema TNM para la descripción de la extensión anatómica de la enfermedad se basa en la valoración de tres componentes:

• T: Extensión del tumor primario.
• N: Ausencia o presencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales.
• M: Ausencia o presencia de metástasis a distancia.

La adición de números a estos tres componentes indica la extensión de la enfermedad maligna, de la forma siguiente: T0/T1/T2/T3/T4 - N0/N1/N2/N3 - M0/M1.

En efecto, este sistema es una "notación taquigráfica" para describir la extensión de un tumor maligno determinado.

Cada localización se describe bajo los siguientes encabezamientos:

1. Anatomía. Se presentan dibujos de las localizaciones anatómicas y las sublocalizaciones con los números topográficos de la ICD-O correspondientes (ICD-O International Classifícation of Diseases for Oncology, 2" ed. (1990). OMS, Ginebra.
2. Ganglios linfáticos regionales. Se enumeran los ganglios linfáticos regionales y se muestran en dibujos.
3. Clasificación T/pT clínica y anatomopatológica del tumor primario. Inicialmente, se presentan las definiciones de las categorías T y pT.
   Debido a que en la Clasificación TNM de la cuarta edición generalmente coinciden las clasificaciones clínica y anatomopatológica (T y pT), son válidas las mismas ilustraciones para las clasificaciones T y pT. Son excepciones algunos tumores del ojo y los tumores pediátricos.
4. 4. Clasificación N/pN clínica y anatomopatológica de los ganglios linfáticos regionales. Las categorías N y pN se presentan de forma similar a las categorías T y pT.
   En la cuarta edición sólo existen diferencias entre las definiciones N y pN en el caso del cáncer de mama y en los tumores pediátricos.
5. 5. Clasificación M/pM clínica y anatomopatológica de las metástasis a distancia. Las numerosas variables posibles de localización M se exponen sólo en casos determinados.

Factor C

El factor C, o factor de certeza, refleja la validez de la clasificación de acuerdo con los métodos diagnósticos utilizados. Su uso es opcional. Las definiciones del factor C son:

Ejemplo: Se pueden aplicar grados de C a las categorías T, N y M. Un caso podría describirse como T3C2, N2C1, M0C2. Por consiguiente, la clasificación clínica TNM equivale a C1, C2 y C3 en diversos grados de certeza, mientras que la clasificación anatomopatológica pTNM generalmente equivale a C4.

TUMORES DE MAMA (ICD-O C50)

Normas para la clasificación

La clasificación sólo se aplica a los carcinomas. Debe existir confirmación histológica de la enfermedad. Debe registrarse la sublocalización anatómica de origen, pero no se tiene en cuenta respecto a la clasificación.

En el caso de que existan tumores múltiples simultáneos en una mama, se debe utilizar el tumor con la mayor categoría T. Los tumores de mama bilaterales y simultáneos deben clasificarse de forma independiente.

Localizaciones y sublocalizaciones anatómicas

1. Pezón (C50.0).
2. Zona central (C50.1).
3. Cuadrante superointerno (C50.2).
4. Cuadrante inferointerno (C50.3).
5. Cuadrante superoexterno (C50.4).
6. Cuadrante inferoexterno (C50.5).
7. Prolongación axilar (C50.6).

Ganglios linfáticos regionales

Los ganglios linfáticos regionales son los siguientes:

1. Axilares (homolaterales): ganglios interpectorales (Rotter) y ganglios de la vena axilar y sus tributarias, que pueden dividirse en los siguientes niveles:
1. Nivel I(axilares inferiores): ganglios por fuera del borde externo del músculo pectoral menor.
2. Nivel II (axilares medios): ganglios localizados entre los bordes interno y externo del músculo pectoral menor y ganglios interpectorales (Rotter).
3. Nivel III (axilares superiores): ganglios por dentro del borde interno del músculo pectoral menor, incluidos los ganglios denominados subclaviculares, infraclaviculares o apicales. Nota: Los ganglios linfáticos intramamarios se clasifican como ganglios axilares.
2. Mamarios internos (homolaterales): ganglios localizados en los espacios intercostales a lo largo del borde del esternón en la fascia endotorácica. Cualquier metástasis en ganglios linfáticos diferentes a estos se clasifican como metástasis a distancia (M1), incluidos los ganglios supraclaviculares, cervicales o mamarios internos contralaterales.

Clasificación clínica TNM

T	Tumor primario
	TX	No se puede evaluar el tumor primario.
	T0	No existen signos de tumor primario.
	Tis	Carcinoma in situ: carcinoma intraductal, o carcinoma lobular in situ, o enfermedad de Paget del pezón sin tumor. Nota: La enfermedad de Paget asociada a un tumor se clasifica en función del tamaño del tumor.
	T1	Tumor de diámetro máximo menor o igual a 2 cm:
		Tla	Diámetro máximo menor o igual a 0,5 cm.
		Tlb	Diámetro máximo mayor de 0,5 cm, pero menor o igual a 1 cm.
		Tlc	Diámetro máximo mayor de 1 cm, pero menor o igual a 2 cm.
	T2	Tumor de diámetro máximo mayor de 2 cm, pero menor o igual a 5 cm.
	T3	Tumor de diámetro máximo mayor de 5 cm.
	T4	Tumor de cualquier tamaño con extensión directa a la pared del tórax o a la piel: Nota: La pared torácica incluye las costillas, los músculos intercostales y el músculo serrato mayor, pero no los músculos pectorales.
		T4a	Extensión a la pared torácica.
		T4b	Edema (incluida la piel de naranja), o ulceración de la piel de la mama, o presencia de nódulos cutáneos satélites confinados a la misma mama.
		T4c	4a y 4b conjuntamente.
		T4d	Carcinoma inflamatorio. Notas: El carcinoma inflamatorio de la mama se caracteriza por una induración de la piel con un borde erisipeloide, generalmente sin ninguna masa palpable subyacente. Si la biopsia de piel es negativa y no existe un cáncer primario localizado mensurable, al realizar la clasificación anatomopatológica de un carcinoma inflamatorio clínico (T4d), la categoría T correspondiente es pTx. En las pacientes con tumor maligno en que la mamografía demuestra la existencia de un edema difuso cutáneo y subcutáneo, debe practicarse una biopsia de piel para determinar si se trata de un T4b. Nosotros si se demostraran émbolos tumorales en los vasos linfáticos de la dermis, lo incluimos como T4d (carcinoma inflamatorio, aunque la clínica no sea la clásica). La presencia de pequeñas depresiones de la piel, la retracción del pezón u otros cambios cutáneos, excepto los descritos en las categorías T4b y 4d, pueden aparecer en las categorías T1, T2 y T3 sin que se afecte la clasificación.
N	Ganglios linfáticos regionales
	NX	No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales.
	N0	No se demuestran metástasis ganglionares regionales.
	N1	Metástasis en ganglios axilares homolaterales móviles.
	N2	Metástasis en ganglios axilares homolaterales fijados a otro ganglio o a otra estructura.
	N3	Metástasis en ganglios mamarios internos homolaterales.
M	Metástasis a distancia
	MX	No puede valorarse la presencia de metástasis.
	M0	Ausencia de metástasis.
	M1	Existencia de metástasis a distancia. (Incluídos los ganglios supraclaviculares) Nota: La categoría M1 puede especificarse más siguiendo las siguientes nomenclaturas:
		PUL	Pulmonares
		MAR	Médula ósea
		OSS	Oseas
		PLE	Pleura
		HEP	Hepáticas
		PER	Peritoneales
		BRA	Cerebrales
		SKI	Cutáneas
		LYM	Ganglionares
		OTH	Otras

Resumen de la clasificación TNM del cáncer de mama

TIS	"in situ"
T1	< 2 cm
	T1a	< 0.5 cm
	Tlb	de 0.5cm a l cm
	Tlc	>l a 2 cm
T2	> 2 a 5 cm
T3	> 5 cm
T4	Pared torácica/piel
	T4a	Pared torácica
	T4b	Edema de Piel/ulceración, nódulos satélites en piel
	T4c	4a y 4b
	T4d	Carcinoma inflamatorio (exigimos la presencia de émbolos tumorales en los vasos linfáticos de la dermis mamaria).

Clasificación por etapas

Etapa O	Tis	N0	M0
Etapa I	T1	N0	M0
Etapa IIa	T0	N1	M0
	T1	N1	M0
	T2	N0	M0
Etapa IIb	T2	N1	M0
	T3	N0	M0
Etapa IIIa	T0	N2	M0
	T1	N2	M0
	T2	N2	M0
	T3	N1, N2	M0
Etapa IIIb	T4	cualquier N	M0
	cualquier T	N3	M0
Etapa IV	cualquier T	cualquier N	M1

Concepto de multinodularidad, multifocalidad v multicentricidad para el cáncer de mama

• Multinodularidad: Presencia de varios nódulos de carcinoma con escasa distancia entre si (menos de 5 cm.) independientemente de su localización en la mama.
• Multifocalidad: Presencia de nódulos de carcinoma separados entre si 5 o más cm. y en un mismo cuadrante mamario.
• Multicentricidad: Presencia de nódulos de carcinoma separados entre si 5 o más cm. y localizados en distintos cuadrantes de una misma mama.

Clasificación anatomopatológica pTNM

• pT - Tumor primario
  • La clasificación anatomopatológica requiere la exploración del carcinoma primario sin tumor macroscópico en los márgenes de resección. Un caso puede ser clasificado como pT si sólo existe un tumor microscópico en el margen.
  • Las categorías pT se corresponden con las categorías T.
  • La clasificación patológica precisa que los márgenes alrededor del tumor sean mínimos. Si posteriormente se descubre una infiltración mínima de los márgenes de resección, no se modificará el pT.
  • En la clasificación pT, el tamaño del tumor es una medida del componente invasivo.
  • Si existe un componente in situ grande (p. ej., 4 cm) y un componente invasivo pequeño (p. ej., 0,5 cm), el tumor se clasifica como pTla.
• pN - Ganglios linfáticos regionales
  • La clasificación anatomopatológica requiere la resección y la exploración de al menos los ganglios linfáticos axilares (nivel I). La resección incluirá habitualmente seis o mas ganglios linfáticos.
  • pNX No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales (no extirpados para su estudio o extirpados previamente).
  • pNO No existen metástasis en los ganglios linfáticos regionales.
  • pN1 Metástasis en ganglios axilares homolaterales móviles:
    • pNla Sólo micrometástasis (ninguna mayor de 0,2 cm).
    • pNlb Metástasis en ganglios linfáticos, alguna mayor de 0,2 cm:
      • pNlbi Metástasis en uno a tres ganglios, alguno mayor de 0,2 cm y todos menores de 2 cm de diámetro máximo.
      • pNlbii Metástasis en cuatro o más ganglios, alguno mayor de 0,2 cm y todos menores de 2 cm de diámetro máximo.
      • pNlbiii Extensión del tumor que sobrepasa la cápsula de una metástasis ganglionar menor de 2 cm de diámetro máximo.
      • pNlbiv Metástasis en un ganglio de diámetro máximo mayor o igual a 2 cm.
  • pN2 Metástasis en ganglios axilares homolaterales fijados entre sí o a otras estructuras.
  • pN3 Metástasis en ganglios mamarios internos homolaterales.
• pM Afectación metastásica:
  • Las distintas catalogaciones del "pM" se corresponden con las consideradas para la "M"

Grados histológicos

Se simboliza con la letra "G"

• GX El grado de diferenciación no puede ser valorado
• G1 Tumor bien diferenciado.
• G2 Tumor moderadamente diferenciado.
• G3 Tumor pobremente diferenciado.
• G4 Tumor indiferenciado.

Clasificación R (tumor residual)

La ausencia o presencia de tumor residual después de completarse el tratamiento se simboliza con la letra "R":

• RX No puede valorarse la presencia o ausencia de tumor residual,
• R0 Ausencia de tumor residual.
• R1 Tumor residual microscópico.
• R2 Tumor residual microscópico.

Bibliografía