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Cáncer de mama localmente avanzado, inflamatorio y diseminado. Factores pronósticos de respuesta al tratamiento.

Autor: Dr. Ángel Antonio Fernández Carro
Tomado de: http://www.uninet.edu

Índice

  1. Cáncer de mama localmente avanzado.
  2. Carcinoma de mama inflamatorio.
  3. Cáncer de mama diseminado.
  4. Factores pronósticos de respuesta al tratamiento.
  5. Trasplante autólogo de médula ósea.
  6. Bibliografía

Cáncer de mama localmente avanzado

Definición

El carcinoma localmente avanzado de mama (CLAM) es la modalidad de presentación del cáncer de mama que se caracteriza por una significativa afectación del volumen mamario, con un tumor de tamaño variable, pero que infiltra la piel, ulcerándola o no, y con infiltración de los ganglios linfáticos regionales. La evolución no es necesariamente fatal, ya que las supervivencias a los 5 años son del 20-30 %.

Esta definición está sometida a diversas matizaciones. Para algunos se trata de pacientes que no son susceptibles de tratamiento conservador, para otros las no tributarias de resección quirúrgica de inicio y para los más, las correspondientes al estadio III, excluyendo el carcinoma inflamatorio.

La concreción en este estadio ha sufrido diversas variaciones desde que la UICC publicó la clasificación TNM. Anteriormente HAAGENSEN y STOUT describieron los signos graves del cáncer de mama, concretando algunos criterios de inoperabilidad y que siguen vigentes en la actualidad como son: edema de la piel de la mama, ulceración, fijación del tumor a la pared torácica, y afectación masiva de los ganglios axilares, fijación de los mismos a la piel subyacente.

En la actualidad la UICC ha redefinido el estadio III en 1987, introduciendo en el mismo algunas variaciones. Se segregó el tumor grande (T3) sin ganglios afectos, para incluirlo en el estadio II, habida cuenta su mejor pronóstico frente a aquellos que con un tamaño menor ya habían diseminado a la axila. También se consideró que el N3 debía adscribirse a los linfonodos de la mamaria interna y la afectación ganglionar supraclavicular se redefine como metastásico.

El CLAM lo conforman un grupo heterogéneo de tumores. Algunos son de gran tamaño con infiltración local, pero sin agresividad sistémica no teniendo afectación ganglionar, y otros son tumores más pequeños de crecimiento rápido y escasa afectación local, pero con grave diseminación hacia los ganglios. Esta variedad hace que los estudios sobre su curso evolutivo sean complejos, ya que gran parte de las publicaciones realizan el análisis global de todos los tumores.

sta exploratorio y radiológico, de crecimiento rápido, con rubor y edema de la piel, calor local, con afectación anatomopatológica de los linfáticos dérmicos, y con un pronóstico particularmente malo. Este último dato histológico es patognomónico para su adscripción al grupo, aunque deben diferenciarse de las infiltraciones linfáticas peritumorales de los tumores que ulceran la piel o de los llamados carcinomas inflamatorios ocultos, también de mal pronóstico

Descartadas éstas, una gradación para mejor interpretación de los resultados es la partición en subestadios como III A-B, lo que para algunos autores también es un indicativo de resecabilidad quirúrgica de inicio.

La prevalencia del CLAM es muy variable, pero en nuestro medio supone entre el 15-20 % de los tumores. No obstante, estas cifras varían según el lugar de donde provengan las pacientes, de hecho se dan menores porcentajes si provienen de un centro de screening. También hay diferencia según el nivel cultural y social de las pacientes. De cualquier forma, el 48 % de las presentaciones de CLAM se da en mujeres mayores de 60 años, con tumores de lenta evolución.

Tabla 1. Carcinomas localmente avanzados: características.
  Localmente avanzado Carcinoma inflamatorio
Tiempo de evolución >3 meses, <3 meses
Primer signo Nódulo palpable Signos inflamatorios
Mamografía Nódulo maligno Patrón difuso, edema de piel, Formas indiferenciadas
Anatomía Patológica Variable Infiltración de linfáticos dérmicos
Receptores 50-60 % Poco frecuente
Supervivencia 5 años 20-30 % 0-5 %

Afectación linfonodal

La invasión axilar que le corresponde es significativa, N2-N3, lo que condiciona la supervivencia global de forma absoluta, que de hecho se cifra en el 20-30 % a los 5 años. Históricamente, aunque este tipo de tumores fueran técnicamente resecables, las pacientes se perdían por la diseminación a distancia y en muchas ocasiones con el tumor presente. De ahí que el planteamiento terapéutico actual contemple habitualmente el ataque sistémico de inicio, sobre todo

La adscripción a un determinado grupo (N1, N2) es difícil a la vista del informe histológico. La infiltración capsular rebasándola (pN1biii), con un porcentaje superior al 50 % de los ganglios afectos, no es fácilmente diferenciable del N2, sobre todo si ésta no es muy evidente quirúrgicamente. De hecho, algunos grupos consideran la infiltración capsular como N2. Mayor dificultad existe si la ruptura capsular se da en un solo ganglio.

Por otra parte, estas gradaciones en la intensidad de afectación de los ganglios linfáticos, todavía parecen arrastrar conceptos mecanicistas en cuanto a la diseminación de las células tumorales. En realidad, al abrigo de los conceptos biológicos con soporte inmunológico sobre lo que significa la infiltración tumoral ganglionar, no parece que deba importar demasiado el tamaño de las metástasis del ganglio afecto, si el tumor infiltra la cápsula en un sólo punto ntes para su estratificación ganglionar da lugar a interpretaciones por los distintos grupos de trabajo, que repercuten en los resultados.

Valoración del N3

Escalones ganglionares considerados N3, como los supraclaviculares, actualmente se clasifican como metastásicos quedando valorados los mamarios internos como N3. Los ganglios de esta cadena se encuentran junto a la arteria y vena mamaria interna subyacentes a los cartílagos y músculos intercostales. Su número es muy variable y son más frecuentes en los primeros espacios intercostales.

La corriente linfática que reciben es sobre todo la proveniente de los cuadrantes internos de la mama, aunque estudios efectuados mediante linfoescintigrafía indican que tanto cualitativa como cuantitativamente cualquier cuadrante puede enviar flujo linfático a la misma.

Pero estas descripciones de cinética linfática no se corresponden con la frecuencia que dicha cadena se afecta en el total de los carcinomas mamarios.

La identificación imagenológica de los mismos es muy dificultosa, en tanto que no existe ningún procedimiento diagnóstico de absoluta fiabilidad para su identificación. Se han efectuado diversas publicaciones sobre la detección de los mismos mediante linfoescintigrafía, ecografía, TAC y RNM. En todas ellas la valoración de los linfonódulos se hace por el tamaño que alcanzan, sobre todo los situados en los espacios intercostales 2, 3 y 4.

Por ello su conocimiento para estadiaje es todavía motivo de estudios para determinar qué técnica no invasiva es la mejor para clasificarlos.

Tamaño tumoral

El otro dato a considerar es el que valora el tamaño tumoral (T). Cuando se trata de lesiones mayores de 5 cm. , su evaluación no entraña dificultad alguna, pero existe alguna dificultad para identificar el T4. Se trata de un tumor que afectando a la piel desde un punto de vista conceptual, individualizado puede abarcar desde un pequeño nódulo que produce una escasa retracción cutánea hasta la gran úlcera neoplásica, o los que metastatizan en la propia piel de. Repercusión sobre la supervivencia global (SG), que es a los 5 años del 54 % en la globalidad de la serie, frente al 85 % de los que podrían denominarse falsos T4.

Tratamientos combinados

El control local (CL) con cirugía únicamente, no se lograba más que en el 50 % de las ocasiones. Por ello se forzó dicho control local con radioterapia (RT), utilizándola en la fase pre o postquirúrgica, una vez que se establecieron los fundamentos biológicos de la radiosensibilidad del cáncer de mama.

Las posibilidades de la RT como agente único de lograr el control local varían del 40 al 80 % según la dosis, con una supervivencia global del 12 al 38 % a los 5 años, y se modifica dependiendo de algunas variables. Por un lado, la dosis, que de ser mayor menor o mayor de 60 Gy pasan del 22 al 67 %. Por otro, el uso de la biopsia incisional, escisional o por punción. Los mejores resultados se consiguen tras tumorectomías completas que, lógicamente dependen del ola sólo en el 10 % de las pacientes.

Basándonos en el efecto que cirugía y radioterapia tienen por si mismas para lograr la erradicación local de la enfermedad, se estableció su asociación en una secuencia variable, dependiendo de autores y de la presentación local del tumor. Con esto se lograron tasas más elevadas de control local, descendiendo las recidivas locales hasta el 16-20 %, mayores intervalos libres de enfermedad (ILE), a la vez que se registraron discretas mejorías de la SG a 5 años.

El intento para lograr el control local debe contener precisiones como el que la asociación de RT y cirugía es más útil que cuando se utilizan aisladamente, pero que no aumentan la supervivencia global, y que no siempre la recidiva local apareció antes que las metástasis, con frecuencia éstas lo hacen primero.

Como el 70 % de las pacientes tendrán metástasis dentro de los tres años posteriores, falleciendo a largo plazo metastásicas, se aplicaron las experiencias obtenidas, en cuanto a tratamiento sistémico, en la frenación del carcinoma inflamatorio. Las combinaciones de QT adyuvante utilizadas han sido FAC, CMF o AV, asociadas o no a hormonoterapia ablativa o aditiva.

La supervivencia global con la misma asociación, en opinión de algunos, no varía significativamente aunque cuando esta adyuvancia se aplicó de forma prolongada, los aumentos fueron discretos para unos e importantes para otros. La modalidad de QT introducida como tratamiento inicial en 1958, proporcionó una tasa de respuestas objetivas de la enfermedad local de hasta el 70 %, que aumentó hasta el 90 % si se consideran las parciales y totales.

La secuencia QT-RT además de aumentar el control local a largo plazo frente a las que recibieron RT exclusiva, logra según algunos autores una esterilización de la pieza de mastectomía mayor que la lograda con RT única. Esta sistemática precisa de las mismas dosis de RT que en los tratamientos únicos, pero las publicaciones han descrito un mayor número de problemas de tolerancia con dicha asociación simultánea, lo que en ocasiones obliga a suspenderla.

Por todo ello se recomienda la aplicación secuencial comenzando con QT, con una duración del tratamiento de 1 a 4 ciclos.

El uso exclusivo de RT o cirugía tras QT inicial obtiene indistintamente el mismo control local y supervivencia global, pero la asociación de los dos proporciona los mejores resultados. En general, parece desprenderse que la QT en fase prequirúrgica (neoadyuvante), aunque nunca esteriliza la enfermedad local o sólo lo hace en contadas ocasiones comprobadas tras mastectomía, sí permite discriminar qué pacientes pueden pasar a una cirugía de resección, incluso c

La introducción de técnicas que permiten estudiar la carga de receptores hormonales de las células tumorales, ha posibilitado la manipulación de las mismas. La hormonoterapia (HT) aislada, ofrece un porcentaje variable de respuestas que queda entre el 30 y el 40 %, pero que depende de la carga hormonal recepcional. Se han logrado aumentos escasamente significativos de intervalo libre de enfermedad y supervivencia global con la asociación HT-QT, aunque cuando s difícil evaluación y muy lentas, por lo que parece que la mayoría de los autores la reservan sólo a pacientes con receptores de estrógenos positivos y edad avanzada.

Indicaciones quirúrgicas. Cirugía de rescate

Tras estas posibilidades terapéuticas el sentido de la resección quirúrgica es el siguiente:

  1. Efectúa un "debulking" con carácter paliativo pero con gran rapidez en su ejecución.
  2. Permite la reincorporación rápida al tratamiento sistémico.

La cirugía, usada como terapéutica local inicial en tumores CLAM, permite sin ser radical, mejorar la calidad de vida eliminando a la vez la mayor parte de la carga tumoral del organismo. Para ello deben practicarse las resecciones ampliadas, que son aquellas exéresis quirúrgicas, generalmente con finalidad paliativa o higiénica, que extirpan amplias superficies corporales en el área mamaria y/o pared torácica, con sus correspondientes técnicas de reconstrucción.

Reservar su utilización para los casos en los que se da una respuesta incompleta a la RT como tratamiento inicial, no evita ninguno de los inconvenientes de la misma, y que son básicamente, al ser una terapia de cierta duración, que puede interferir a nivel hematológico con la HT-QT, que plantea la duda del posible resto tumoral en la mama tratada, y que puede dar lugar a secuelas tróficas en el ámbito local, regional e incluso pleuropulmonares porque las dosis

Para algunos autores la disyuntiva en el tratamiento inicial en este estadio, se establece tras la división entre aquellas pacientes que son quirúrgicamente resecables de inicio y las que no la son; contando incluso con unas determinadas posibilidades de recidiva local, que serán menores cuanto mayor fue la extirpación tumoral.

Es de interés señalar tres conceptos que son diferentes en la alternativa quirúrgica:

  1. Operabilidad: Agrupación de circunstancias tanto locales (del tumor), como del huésped (medidas generales), que propician su intervención quirúrgica.
  2. Resecabilidad: Posibilidad técnica de extirpar la lesión.
  3. Radicalidad: resección locorregional que se puede considerar completa y potencialmente curativa.

Serían, entonces, pacientes idóneas desde el punto de vista quirúrgico aquellas, que no poseyendo una contraindicación anestésica por enfermedad interferente grave, presentaran tumores que fueran resecables con radicalidad oncológica. Es por tanto la resecabilidad, como posibilidad técnica, el factor discriminante último que lleva a que se puedan intervenir ciertas pacientes en la medida en que se conocen las técnicas necesarias para la reconstrucción de los t s es común a la utilizada en otros estadios.

El cubrimiento cutáneo de estas áreas resecadas, que son superficies en ocasiones de amplias dimensiones, de hasta 20 x 20 cm. , se efectúa con colgajos pediculados de vecindad que permiten un buen aporte de piel, tienen una ejecución rápida y escaso riesgo de necrosis. Los utilizados son habitualmente de dos tipos:

  1. Cutáneos: Compuestos de piel y tejido celular subcutáneo:
    1. Rotación de piel medial (BLASCOVITZ).
    2. Abdominomamario contralateral (De La PLAZA).
  2. Miocutáneos: En los que la irrigación viene por el eje vasculonervioso del músculo subyacente:
    1. Dorsal ancho (TANSINI).
    2. Recto abdominal, en sus dos variedades:
      1. Con piel suprayacente al músculo (McCRAW).
      2. Con piel transversa del hipogastrio (Colgajo transversal abdominal -TRAM- de GANDOLFO y SHEFLAN).

Su práctica también se puede indicar en las recidivas locales postmastectomía, que son situaciones clínicas en las que se produce la reaparición de la enfermedad tumoral en el área en donde se practicó la mastectomía en cualquiera de sus variantes. La posibilidad de su presentación ha disminuido históricamente por una menor frecuencia de tumores CLAM y por la asociación de la RT postquirúrgica, registrándose una regresión desde el 25 % hasta el 5 %.

Cáncer de mama inflamatorio

Introducción

Es la forma más grave del cáncer de mama y tal vez por sus características biológicas pueda pensarse que es una enfermedad diferente. Como se observa en la tabla 2, la media de supervivencia es de 19 meses por regla general y sólo un 6% de pacientes siguen vivas a los 5 años de seguimiento.

Tabla 2. Tratamiento quirúrgico del cáncer inflamatorio de mama.
Estudio Tratamiento (#) Nº Pacientes Supervivencia
Taylor y Meltzer (1938) MR 6 X = 19 meses
Meyer et al (1948)* MR MS 612 6% supervivencia a los 5 años
Chris (1950) MR MS 21 X = 14 meses
Haagensen (1956) MR 30 X = 19 meses
Stocks y Patterson (1976) MR +/- HORMONAS 10 X = 32 meses
Bozzetti (1981) MR 8 X = 11,5 meses
# MR = Mastectomía radical. MS = Mastectomía simple. * Seguimiento de sólo 50 pacientes. X = Media.

En 1816 BELL ya reconoció el valor pronóstico de los signos inflamatorios " cuando hay color púrpura y dolor alrededor del tumor es muy mal inicio...". En 1889 BRYANT demostró la presencia de émbolos de células neoplásicas en los linfáticos dérmicos. A esta forma se le había denominado carcinoma mastoides, mastitis carcinomatosa (KLOZT, 1869), carcinoma agudo (LEITCH, 1909). En 1923 LEE-TANNENBAUM le denominan carcinoma inflamatorio, que es el nombre generalm

Definición

Se ha de basar en criterios clínicos, patológicos y biológicos. HAAGENSEN lo define como "aumento de volumen, induración, enrojecimiento y edema (clínico) con permeación difusa en los linfáticos (patológico) y rápida evolución hacia la muerte (biológico)". En 1986 la UICC lo clasifica separadamente y con un criterio clínico: "forma difusa con induración color rojo pardusco de la piel en forma erisipeloide y generalmente sin masa palpable".

Los criterios definidos por la Organización Europea para Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) obligan a tener en cuenta dos datos fundamentales como mínimo:

También puede observarse masa tumoral, biopsia cutánea con infiltración de células neoplásicas e inflamatorias, otros signos de inflamación como edema, calor y aumento del tamaño mamario, etc. Sin embargo, todos estos criterios no son imprescindibles para el diagnóstico.

En la necesidad de incluir criterios patológicos insisten ELLIS y TEITELBAUM al demostrar que del 4 % de supervivientes de una serie de carcinoma inflamatorio sólo uno tenía embolismo en los linfáticos subdérmicos. Por otra parte, SALZTEIN presenta casos sin manifestación clínica pero con embolismo linfático de curso fatal y habla de carcinoma inflamatorio oculto. Sobre la necesidad de demostrar la linfangitis para catalogar como carcinoma inflamatorio, no hay ún en que puede faltar alguno de los signos.

En cuanto al aspecto biológico, es de gran importancia para establecer el diagnóstico diferencial con procesos semejantes. Se caracteriza por el tiempo de duplicación celular muy corto con gran dispersión y falta de cohesión celular, no existiendo en los casos más puros auténtica formación tumoral. Debe establecerse en primer lugar la diferenciación con el carcinoma localmente avanzado, tumor que incluso puede ser de crecimiento lento con poca capacidad de metastatizar. También debe diferenciarse el carcinoma inflamatorio de algunas formas de tumor con crecimiento rápido (PEV) (tabla 3) pues si bien todos los carcinomas inflamatorios tienen evolutividad, el contrario no es cierto ya que pueden existir brotes de crecimiento rápido en tumores no necesariamente inflamatorios.

Tabla 3. PEV.
PEV I Tumor que ha duplicado su tamaño en los últimos 6 meses.
PEV II Edema peritumoral o eritema cutáneo localizado a una parte de la glándula.
PEV III Signos inflamatorios en toda la mama.

Clínica

Su frecuencia se estima entre el 1 y el 4 % aunque por ejemplo en Túnez se ha descrito hasta un 55 %. Recientemente se ha clasificado como T4d dentro del sistema TNM de UICC sobre la base de criterios clínicos exclusivamente. Como se aprecia en la tabla 4, que recoge varias series importantes, sólo un 1,80 % (6 pacientes) de 335 pacientes estaban embarazadas. La media de edad es relativamente alta (52 años) y sólo el 35 % eran premenopáusicas.

Tabla 4. Incidence, Age, and Peripartum Incidence of Inflammatory Breast Cancer.
Study Dates Patients Patients
Breast cancer with Pregnant (yr)
Age Range Mean Age Pregnant (no %) Patients Reference
Pondville 1927-37 885 38/4.0 33-84 53 2 (16)
Pennsylvania 1926-52 1774 46/2.6 26-80 50 1 (10)
Mayo Clinic 1933-45 7000 74/1.0 32-72 53 1 (9)
Mayo Clinic 1946-56 3200 53/1.7 25-78 52 1 (11)
Jhons Hopkins 1946-55 697 19/2.7 36-65 43 1 (17)
Emory University 1937-75 3039 75/2.4 27-83 53 Ns (18)
Duke University 1951-71 1458 30/2.0 30-67 48 0 (13)
Total   17168 335/2.0 25-84 52 6  

En cuanto a los síntomas sorprende que el inicio de los mismos se remonta a 1,5 - 2,5 meses y en algunos casos existe solamente dolor. En cuanto a los signos es de destacar el enrojecimiento que se describe como azulado o amoratado, erisipeloide pero sin reborde, con edema y piel de naranja y sin tumoración. En el 91 % de los casos se encontraron ganglios positivos, en el 13 % ganglios supraclaviculares.

Radiológicamente aparece el engrosamiento de la piel, el incremento elevado de la densidad glandular y un patrón linfangítico. El tumor muchas veces no es visible en los casos típicos y a veces se aprecian microcalcificaciones.

La termografía, cuando es positiva, permite objetivar el componente inflamatorio, lo que es útil para monitorizar la respuesta a los tratamientos e incluso (como se ha publicado) elegir el momento adecuado para la aplicación de los mismos.

En cuanto al diagnóstico diferencial, no suele plantear problemas con la mastitis aguda puerperal y los casos más difíciles de diferenciar son la comedomastitis en la ectasia ductal de la mujer perimenopáusica. El diagnóstico de seguridad puede obtenerse por citología por punción, que por la gran celularidad con facilidad debe ser francamente positiva y con la biopsia de piel.

En cuanto a la anatomía patológica no existe una forma típica y si bien se había hablado de tumores más indiferenciados se han descrito prácticamente todos los tipos histológicos. Los receptores hormonales se dijo que eran con mucha frecuencia negativos, pero a medida que se pueden hacer determinaciones en micromuestras e incluso en citología se encuentran casos positivos.

Tratamiento

Esta enfermedad debe considerarse como una enfermedad sistémica de entrada, que ya en el diagnóstico presenta metástasis locorregionales y a distancia lo que conduce, si no se trata, a la muerte de la paciente en menos de 7 meses. El enfoque terapéutico debe ser, por tanto, multidisciplinario.

A partir de HAAGENSEN y basado en los resultados obtenidos se establece categóricamente la inoperabilidad pues la intervención se acompaña de un elevadísimo porcentaje de recidiva local y nula supervivencia.

La radioterapia sola tampoco mejora los resultados. La evidencia de que la problemática principal radica en la fácil generalización del proceso hace que hoy en día se inicie el tratamiento por una quimioterapia (con adriamicina o derivados) que a la vez disminuye el carácter inflamatorio local (hasta en un 70-90 % de los casos) y la posibilidad de metástasis generales. Tras valoración de la respuesta a la misma, se prosigue con un tratamiento local.

Tras la cirugía estaría indicado continuar con quimioterapia a base de los mismos fármacos y dosis hasta un máximo de 6 tandas, con el objeto de realizar un tratamiento sistémico complementario que reduzca la incidencia de metástasis a distancia.

En cuanto al tratamiento local, la indicación se establece casi siempre puesto que la respuesta local no se mantiene y el nuevo rebrote va a ser muy difícil de tratar localmente. Se prefiere la cirugía cuando se demuestra que queda masa tumoral y la radioterapia cuando no se evidencia resto tumoral, puesto que en muchas ocasiones de carcinoma inflamatorio puro sin tumor tras la mastectomía no se han encontrado células neoplásicas.

La EORTC ha iniciado un protocolo con quimioterapia neoadyuvante a base de 4-epiadriamicina y ciclofosfamida a dosis altas, asociado a factores de crecimiento. Se ha conseguido un 100 % de respuestas en las primeras 20 pacientes, cifra que disminuyó al 90 % en las 30 primeras. El protocolo sigue en marcha pendiente de valorar la duración de la respuesta y la supervivencia de estas pacientes.

En el estado actual de los conocimientos es importante, en primer lugar, tener claro el concepto de carcinoma inflamatorio para realizar un diagnóstico correcto y enfocar el tratamiento de una forma combinada y secuencial.

Cáncer de mama diseminado

Definición

Es aquel que ha sobrepasado la fase local, incluyendo los ganglios axilares y que ha dado metástasis a distancia o bien ha afectado a ganglios más allá de los ganglios de la mamaria interna.

Serían aquellos casos con metástasis a distancia y los casos de diseminación local que no pueden curarse con terapéuticas locales.

Al inicio sólo el 6,8 % de neoplasias de mama se presentan ya en fase diseminada, pero a lo largo de su evolución más del 50 % de los casos serán susceptibles de tratarse con quimioterapia para casos avanzados.

Indicaciones

Aunque el número de curaciones de enfermedad diseminada es prácticamente nulo, la elección de un tratamiento adecuado produce paliación de los síntomas y aumento de la supervivencia en la mayoría de los pacientes.

Lo primero es elegir entre tratamiento hormonal o quimioterapia. La quimioterapia produce el doble de respuestas que la hormonoterapia, pero ésta se indica si los receptores son positivos, la paciente tiene más de 70 años y sin afectación hepática ni linfangitis carcinomatosa pulmonar, pues la respuesta es frecuente, de larga duración y comporta una buena calidad de vida. La quimioterapia se indicará por exclusión.

Tabla 5. Cáncer de mama diseminado: criterios para indicar quimioterapia.
  1. Receptores negativos
  2. Edad joven
  3. Intervalo libre de enfermedad corto
  4. Metástasis viscerales
  5. Urgencia terapéutica
  6. Fracaso del tratamiento hormonal

Monoquimioterapia

La intención de la quimioterapia es frenar la progresión del proceso tumoral, cosa que suele conseguirse a las 4-6 semanas de iniciado el tratamiento y es máxima a los 3-6 meses. Si en este momento no se consigue respuesta deben valorarse otros tratamientos.

Cuatro son los fármacos más utilizados: ciclofosfamida, methotrexate, 5-fluoracilo y adriamicina con los siguientes resultados:

La quimioterapia comenzó a probarse en cáncer de mama nada más descubrirse el primer citostático, la mostaza nitrogenada.

En los últimos 10 años no se ha descubierto ningún fármaco más eficaz que los citados en la tabla anterior. Sólo recientemente destaca un derivado de plantas, el taxol, que ha conseguido un 48 % de respuestas en pacientes previamente tratadas.

Ya en la década de los 60 se demostró que era más eficaz asociar dos o más citostáticos, por lo que la monoquimioterapia sólo se usa hoy en día en ensayos terapéuticos para valorar nuevos fármacos o nuevas pautas de administración.

Poliquimioterapia

Ya en 1963, GREENSPAN demostró que con methotrexate más thiotepa podían conseguirse un 60 % de respuestas en el cáncer de mama. COOPER en 1969 publicó un 88 % de respuestas con CMFVP con una prolongación de la supervivencia mediana. Este porcentaje no se ha conseguido prolongar ni la supervivencia, a pesar de conseguir mayores cifras de respuesta con pautas basándose en adriamicina.

Desde entonces se usan pautas basadas en CMF o FAC que consiguen una supervivencia mediana de 18 meses para la primera y de 20-24 para la segunda.

Aunque es difícil comparar los resultados de distintos autores y distintas pautas, los logros de la poliquimioterapia de primera línea son los siguientes:

Quimioterapia continua versus intermitente

En un intento de mejorar los resultados se compararon pautas continuas hasta la progresión de la quimioterapia frente a pautas discontinuas a demanda de progresión o síntomas. Se puso de manifiesto que la quimioterapia continua producía mayor duración de la respuesta y mejor calidad de vida que la intermitente.

Otro factor a tener en cuenta en la cifra de respuestas es la intensidad de dosis. Así, cuando se administra el 100 % de la dosis prevista la eficacia es superior a cuando se administra menos del 80 o menos del 65 % de las dosis prevista. Esto se demostró tanto en regímenes sin adriamicina como con esta antraciclina.

Segundas líneas

En cáncer de mama las segundas líneas de quimioterapia tras resistencia a una primera suelen ser eficaces, aunque menos que la misma pauta administrada en pacientes vírgenes de tratamiento. Se considera que no existe resistencia cruzada entre CMF y FAC y que cada una de estas pautas conlleva un 50 % de respuestas al administrarlas en primera línea y un 20-25 % al administrarlas en segunda.

Otras pautas con citostáticos que no tienen resistencia cruzada con los clásicos se establecen basándose en mitomicina C con vindesina o cimblastina y consiguen igualmente alrededor de un 20 % de respuestas.

Con poliquimioterapia de segunda línea los resultados serían:

Los tratamientos en tercera línea se pueden utilizar con dos objetivos, el primero para paliar los síntomas, usando fármacos conocidos que no se hayan usado en la primera y segunda línea o realizar ensayos fase II con nuevos fármacos o formas diferentes de administrar los fármacos ya conocidos (infusión continua, tratamientos secuenciales, etc.).

Metástasis únicas

En el caso particular de la metástasis única, como una vértebra metastásica o un derrame pleural, se aconseja añadir al tratamiento sistémico un tratamiento local como radioterapia o talcaje pleural, ya que ello puede desembocar en inducir una larga supervivencia libre de enfermedad.

Resumen

Tratamiento inicial del cáncer de mama diseminado:

  1. Quimioterapia:
    1. Enfermedad de rápida evolución (linfangitis pulmonar)
    2. Metástasis viscerales
    3. Receptores negativos
    4. Fracaso del tratamiento hormonal
  2. Hormonoterapia:
    1. Intervalo libre de enfermedad prolongado
    2. Metástasis óseas y en partes blandas
    3. Receptores positivos
    4. Postmenopausia

Factores pronósticos de respuesta al tratamiento

Valoración de la respuesta

Al comparar los resultados de los diferentes estudios hay que tener en cuenta los criterios para valorar la respuesta al tratamiento y definir la respuesta objetiva en las distintas localizaciones metastásicas:

Dada la variedad de los criterios de respuesta al tratamiento utilizados por distintos autores, la OMS publicó en 1980 unas normas comunes para valorar los resultados en el tratamiento del cáncer. Los criterios de esta clasificación son:

Además, en la actualidad se valoran con igual importancia los conceptos de toxicidad, mejoría subjetiva y calidad de vida, con autovaloración por parte de la paciente de la situación física y psíquica.

Los factores pronósticos que determinan la respuesta a la quimioterapia son los siguientes:

  1. Performance status:
    La performance status (nivel funcional) describe la capacidad del paciente para continuar con su vida normal. Es el factor más importante dependiente del enfermo que influencia la respuesta. Se correlaciona con la respuesta al tratamiento y con la supervivencia.
    ECOG:
    • PS 0: Actividad normal
    • PS 1: Síntomas
    • PS 2: En cama < 50 % del tiempo
    • PS 3: En cama > 50 % del tiempo
    • PS 4: En cama 100 % del tiempo
  2. Edad:
    Algunos autores han demostrado mejores resultados en pacientes jóvenes. En general no existe acuerdo pero se considera que las pacientes jóvenes tienen mejor reserva medular y ausencia de patologías asociadas, lo que les permite recibir el tratamiento a dosis plenas. En general, las pacientes mayores no reciben el tratamiento a dosis adecuadas. Por el contrario, las enfermas más jóvenes responden con menos frecuencia al tratamiento hormonal.
  3. Menopausia:
    El estado menopáusico no se correlaciona con la probabilidad de respuesta a la quimioterapia ni con la supervivencia.
    Pacientes postmenopáusicas responden con mayor frecuencia que pacientes premenopáusicas al tratamiento hormonal. Las pacientes perimenopáusicas se comportan biológicamente como las premenopáusicas. Este dato se correlaciona con la existencia de pacientes con más receptores hormonales positivos a medida que aumenta la edad.
  4. Pérdida de peso:
    En estudios retrospectivos se observa una relación importante y lineal entre el grado de pérdida de peso y la probabilidad de respuesta y de supervivencia.
    La pérdida de peso durante el tratamiento con hormonoterapia no es tan común, de hecho un efecto colateral frecuente con el tratamiento con progestágenos es el aumento de peso.
  5. Localización de la enfermedad metastásica:
    Las pacientes con metástasis en partes blandas y localizaciones óseas responden con mayor frecuencia al tratamiento endocrino y viven más tiempo que aquellas cuyas metástasis se localizan en órganos.
    Con tratamiento quimioterápico, en general responden mejor las pacientes que presentan localizaciones en partes blandas y viscerales que las que presentan metástasis en hueso.
  6. Número de localizaciones metastásicas y enfermedad predominante:
    La respuesta a la quimioterapia también depende de la carga tumoral y de la localización predominante de la enfermedad, según la clasificación: partes blandas, vísceras y óseas. Además, si la enfermedad afecta a un solo órgano la posibilidad de respuesta es más elevada.
  7. Factores relacionados con el tratamiento que tienen influencia en la respuesta:
    • Pauta de tratamiento.
    • Dosis de los fármacos.
    • Número de fármacos.
    • Intensidad de dosis.
    • Duración del tratamiento.
    • Tratamientos previos.
    • Tipo de respuesta.

Trasplante autólogo de médula ósea (T.A.M.O)

Las dosis altas de quimioterapia con T.A.M.O. es un procedimiento clínico que ha demostrado incrementar la tasa de curaciones en diversas situaciones clínicas de leucemias y linfomas. Recientemente se ha demostrado que puede incrementar el porcentaje de curaciones de determinados tumores sólidos localizados o metastásicos sensibles a la quimioterapia. Hoy en día basta con estimular la producción de precursores hemopoyéticos y facilitar su paso a sangre periférica mediante medicamentos denominados factores de crecimiento (filgrastim, molgramostim, lenograstim, etc.). Mediante el procesado de esta sangre (eféresis) se consigue suficiente número de "stem cells" o precursores hemopoyéticos para garantizar que el paciente recobrará su hemopoyesis normal tras las dosis altas de quimioterapia.

Indicaciones del Trasplante de progenitores hemopoyéticos en tumores sólidos:

Siguiendo los criterios generalmente aceptados en el ámbito internacional en el momento actual, está indicada la realización de trasplante de progenitores hemopoyéticos en pacientes afectos de tumores sólidos siguiendo un protocolo institucional, en las siguientes situaciones clínicas.

  1. Cáncer de mama
    1. En estadio II o III y con 10 o más ganglios axilares afectos.
    2. En estadio III y carcinomas inflamatorios tras respuesta parcial a la quimioterapia.
    3. En estadio IV en respuesta completa tras quimioterapia.
  2. Cáncer de ovario
    1. Etapa IV en respuesta completa histológica.
    2. Etapa III o IV en respuesta parcial (tumor residual microscópico).

Indicaciones de T.A.M.O. en cáncer de mama:

En pacientes con cáncer de mama en estadio IV la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años de una quimioterapia estándar es del 5 %. Con la aplicación de dosis elevadas de quimioterapia y rescate con precursores hemopoyéticos este porcentaje asciende al 30 % en aquellas pacientes que han presentado respuesta completa. Las diferencias son todavía mayores en el cáncer localmente avanzado que tiene mal pronóstico a pesar del control local (Estadio III o es ntinuación de la quimioterapia adyuvante.

Bibliografía

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