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Esta informacion es para el uso de los médicos y otros profesionales de la salud. Si usted es un paciente, su médico puede explicarle como usar esta informacion en su caso. |
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Autor: Dr. Ángel Fernández Carro
Tomado de: http://www.uninet.edu
Es importante definir, en primer lugar, los conceptos más empleados en este tema.
Tratamiento adyuvante, complementario o postquirúrgico: Uso de un tratamiento sistémico después de que un tumor primario sea controlado localmente por otro método (cirugía o radioterapia).
Tratamiento neoadyuvante: Es aquel tratamiento quimioterápico preoperatorio que se utiliza para conseguir que un tumor que por su tamaño o por su extensión loco-regional (estadios avanzados, estadio III) no es quirúrgico en ese momento pase a serlo. También sería aquel tratamiento que se emplea en pacientes que de entrada son candidatos a cirugía pero que por otros motivos se piensa que pueden beneficiarse de un tratamiento con QT.
Los objetivos que persigue son: aumentar la supervivencia, aumentar el número de pacientes con tratamiento conservador y conocer la sensibilidad del tumor a la quimioterapia.
Tratamiento intensivo o de altas dosis: Es aquel tratamiento en el que se utiliza la quimioterapia a dosis y/o con una frecuencia mucho mayores de las habituales. Debido a su alta toxicidad hematológica, precisa de tratamientos como la administración de factores estimulantes de células hemopoyéticas o de rescate como el trasplante autólogo de médula ósea (TAMO). Se emplea en aquellos pacientes que por el estadio o el tipo de cáncer que presentan tienen mal pronóstico.
Dosis intensa: Se refiere a niveles de dosis por encima de las dosis estándar y se define por mg/m2.
Dosis densa: Es una ratio de dosis en un tiempo. Se define como mg/m2/semana. Su interés radica en que cuanto menor tiempo transcurra entre ciclo y ciclo de quimioterapia (QT), mayor es la efectividad en el tiempo para reducir la población de células cancerosas de un tumor.
Es el uso de QT tras el tratamiento quirúrgico loco-regional, cuando no existe evidencia de enfermedad, y cuyo objetivo es conseguir la curación de la paciente.
La razón de su utilización sería la posible existencia de micrometástasis en el momento del diagnóstico. Si no se administra un tratamiento sistémico, esta mínima enfermedad a distancia conducirá a la futura recaída de la paciente.
La indicación del tratamiento adyuvante se articula sobre el conocimiento del factor pronóstico más importante de los actualmente conocidos: la afectación ganglionar axilar.
La administración de quimioterapia es un punto de gran controversia debido sobre todo al buen pronóstico global de este grupo de pacientes.
Sin embargo, existen subgrupos de enfermas con un nivel de recaída que llega incluso al 40 % a los 5 años.
La Conferencia de Consensus de St. Gallen de 1992 intentó establecer una guía de tratamiento en pacientes con mal pronóstico, es decir, aquellas con:
- Tumores mayores de 1 cm, con RH-.
- Tumores mayores de 2 cm, con RH+.
- Tumores con grado histológico de III/III.
La quimioterapia complementaria estará indicada en los siguientes casos:
2.a.1. Premenopáusicas
Independientemente del nivel de receptores, se aconseja en estas pacientes la administración de QT, sobre la base de la mayor agresividad tumoral.
En pacientes con RH+, se puede considerar la administración posterior de Tamoxifeno.
2.a.2. Postmenopáusicas con Receptores Hormonales negativos
Está indicado el tratamiento con QT. La adición de Tamoxifeno es un punto controvertido, aun en investigación.
Los primeros ensayos randomizados que demostraron la eficacia de la QT complementaria en pacientes con axila positiva fueron los del grupo americano NSABP con la administración de melfalán/prednisona, y el grupo de Milán con un esquema de Ciclofosfamida/Metotrexate/5-F luoracilo (CMF). Actualmente ya disponen de un seguimiento de 15 años. Muchos autores coinciden con las indicaciones establecidas para estas pacientes en la conferencia de St. Gallen.
2.b.1. Premenopáusicas Receptores Hormonales positivos y negativos
La QT adyuvante es el tratamiento estándar.
La adición de Tamoxifeno en las pacientes con RH+, aunque necesita ser más investigada, puede plantearse como una opción de tratamiento.
2.b.2. Postmenopáusicas con Receptores Hormonales negativos
El tratamiento indicado es la QT complementaria.
De nuevo, puede considerarse la adición de Tamoxifeno. Aunque su beneficio no esta completamente demostrado, presenta efectos beneficiosos para la paciente postmenopáusica y entre ellos la reducción de la incidencia de nuevos tumores de mama contralateral.
Las dificultades que existen en aceptar uniformemente un esquema de quimioterapia se basan en la escasa diferencia del beneficio mostrado por los diferentes esquemas conocidos (TABLA I).
| Tabla I. Esquemas y Pautas más empleados en Quimioterapia Adyuvante. | ||||
| CMF | Ciclofosfamida | Metotrexate | Fluoracilo | |
| 100 mg/m2/oral | 40 mg/m2/I.V. | 600 mg/m2/I.V. | ||
| días 1-14 | días 1-8 | días 1-8 | ||
| FAC | Fluoracilo | Adriamicina | Ciclofosfamida | |
| 500 mg/m2/ I.V. | 40 mg/m2/I.V. | 500 mg/m2/I.V. | ||
| días 1-8 | día 1 | día 1 | ||
| AMF | Ciclofosfamida | Adriamicina | Metotrexate | Fluoracilo |
| 50 mg/m2/oral días 1-14 | 20 mg/m2/I.V. días 1-8 | 20 mg/m2/I.V. días 1-8 | 300 mg/m2/I.V. días 1-8 | |
La Adriamicina es el fármaco más eficaz en enfermedad metastásica y localmente avanzada.
Sin embargo, es más difícil demostrar su mayor eficacia en el contexto del tratamiento complementario, ya que dependen de otras variables tales como la homogeneidad del grupo, el número de pacientes y los años de seguimiento.
De alguna manera podemos establecer dos grandes grupos de tratamiento según se administre o no Adriamicina.
La mayoría de grupos han administrado esquemas de tratamiento sin Adriamicina, demostrando ventajas en la evolución del grupo tratado frente al que no recibió tratamiento.
Esta elección probablemente está basada en la cardiotoxicidad y la mayor presencia de alopecia en pacientes tratadas con Adriamicina.
En las pacientes con ganglios negativos se ha realizado un gran esfuerzo, que quizás aún no es suficiente, para demostrar qué quimioterapia mejora su evolución.
En los próximos años la investigación clínica deberá dirigirse a identificar el esquema terapéutico más eficaz.
Existe un mayor número de estudios que investigan este aspecto.
El grupo NSABP observa en su estudio donde evalúa 4 ciclos de Adriamicina-Ciclofosfamida (AC) versus 6 ciclos de CMF, como no existen diferencias significativas.
De todas formas, establecen como tratamiento estándar el esquema AC, por su menor duración y menor toxicidad.
BONADONNA demostró en pacientes con más de tres ganglios afectados, sin tener en cuenta su estado hormonal, que la administración de un esquema con Adriamicina mejoraba la evolución de las pacientes, si ésta se administraba inmediatamente tras la cirugía.
En el grupo de 1 a 3 ganglios afectados, la administración de este fármaco se inició tras 4 ciclos de CMF, y no demostró ser entonces superior a la administración única de CMF.
Un reciente estudio de MISSET demuestra cómo las pacientes premenopáusicas tratadas con un esquema con Adriamicina presentan una mayor supervivencia a los 10 años.
Parece probable que la administración de esquemas con Adriamicina mejore la evolución de las pacientes con ganglios axilares positivos.
Quizás el grupo donde existen más dudas es el de las pacientes con 1 a 3 ganglios positivos.
El inicio de la QT debe ser lo más precoz posible, no demorarse más de 6 semanas.
Se establece en 6 meses (seis tandas) la duración del tratamiento con QT complementaria.
En la actualidad, algunos grupos están investigando la disminución de la duración a 4 ciclos, conservando la intensidad de dosis al administrar los tratamientos cada 3 meses.
Debemos esperar los resultados obtenidos antes de modificar el tratamiento estándar actual.
La intensificación de dosis se plantea en el grupo de pacientes con más de 10 ganglios axilares afectos, por dos motivos:
La intensificación de dosis como tratamiento complementario consiste en administrar, tras completar el tratamiento con quimioterapia estándar, un tratamiento con dosis mieloablativas de citostáticos, de forma que la recuperación de la mielotoxicidad debe realizarse mediante la perfusión de médula ósea o bien de células troncohematopoyética s previamente criopreservadas.
La aplicación en el contexto de enfermedad primaria se basa en el importante número de respuestas conseguidas en enfermedad metastásica.
PETERS demuestra a los tres años una supervivencia libre de enfermedad del 72 % de las pacientes, cuando el nivel habitual con tratamiento estándar es del 40 %.
Sin embargo, es necesario esperar los resultados de este y otros grupos para confirmar estos datos.
Es la quimioterapia que se administra a pacientes con tumores resecables de forma previa al tratamiento loco-regional, con tres objetivos importantes:
Mejorar el pronóstico de las pacientes al intentar el control precoz de las micrometástasis.
Reducir el volumen tumoral, facilitando el tratamiento loco-regional.
Observar la respuesta del tumor al tratamiento y establecer la sensibilidad del mismo.
Actualmente existen tres grandes grupos de pacientes a los que se administra QT neoadyuvante:
Pacientes con carcinomas inflamatorios, en los que no es posible el tratamiento quirúrgico inicial por el gran número de recidivas que ello comporta.
Pacientes con tumores localmente avanzados (no inflamatorios), estadios III, en los que la cirugía inicial es posible, pero con una mala evolución.
Pacientes con tumores inicialmente resecables, en los que sobretodo se busca una reducción tumoral para conseguir una cirugía menos agresiva (tratamiento conservador).
Inicialmente se administró tratamiento sistémico en pacientes con enfermedad en estadio III (T3 o T4, o N2), para intentar mejorar su mal pronóstico al intentar el control precoz de las micrometástasis, y facilitar el tratamiento loco-regional tras la reducción del volumen tumoral.
El gran número de respuestas (superiores incluso al 70 % en algunos grupos), junto a la mejor evolución de las pacientes que recibieron tratamiento sistémico, alentó a algunos investigadores a estudiar el papel que tendía una QT administrada de forma previa a la cirugía en tumores más pequeños.
La quimioterapia neoadyuvante en tumores inicialmente resecables se basa en los resultados obtenidos con quimioterapia en los tumores localmente avanzados, etapa III.
Los esquemas más utilizados incluyen la Adriamicina por ser el fármaco que administrado en forma de monoquimioterapia consigue una mayor proporción de respuestas objetivas en pacientes menopáusicas. Sin embargo, un número similar de respuestas ha sido demostrado con regímenes tales como el CMF.
Habitualmente, se administran de 2 a 4 ciclos de quimioterapia neoadyuvante, después de los cuales se valora la respuesta obtenida. El número exacto de ciclos está en función nuestro objetivo.
Si la finalidad es conseguir la máxima respuesta y la paciente presenta una reducción del tumor a los primeros tratamientos, prolongaremos la quimioterapia mientras no observemos progresión de la enfermedad, o hasta que el tratamiento local sea factible.
Si nuestro objetivo es observar la quimiosensibilidad del tumor o realizar un tratamiento conservador, quizás después de 2 ciclos dispongamos ya de la información necesaria.
En todo caso, un tratamiento neoadyuvante exige una vigilancia estrecha de la paciente para detectar precozmente una progresión de la enfermedad que nos obliga a modificar inmediatamente nuestro plan terapéutico.
La intensificación de dosis consiste en administrar, tras completar el tratamiento con quimioterapia estándar, un tratamiento con dosis mieloablativas de citostáticos, de forma que la recuperación de la mielotoxicidad debe realizarse mediante la perfusión de médula ósea o bien de células troncohematopoyética s previamente criopreservadas.
La enfermedad metastásica, el carcinoma inflamatorio y localmente avanzado y los estadios II y III con 10 o más ganglios con invasión tumoral representan formas clínicas que, debido a su mal pronóstico y a su quimiosensibilidad, pueden ser objeto de ensayos sucesivos fases I, II y III de Quimioterapia a Altas Dosis (QAD) y Trasplante Autólogo de Médula Osea (TAMO).
El factor limitante principal de la quimioterapia a altas dosis es la toxicidad hematológica.
Los recientes avances en el conocimiento de los mecanismos de la hematopoyesis con la inducción de tecnología de DNA recombinante han permitido el desarrollo de citokinas activas hematopoyéticas para el uso clínico.
Tenemos la posibilidad de realizar una aceleración de la frecuencia de administración por la disminución de los intervalos entre dos ciclos de quimioterapia.
Con la asociación de factores de crecimiento puede ser un aporte valioso parta conseguir un intervalo lo más corto posible sin bajar la posología de la quimioterapia.
Con esto conseguiremos una dosis densa más alta. Por otro lado, la utilización sola de factores de crecimiento de granulocitos no permite realizar un aumento de dosis muy importante, limitándose la posología a 2 ó 3 veces la quimioterapia estándar, en comparación a la altas dosis + TAMO que permiten de 5 a10 veces.
El uso del tratamiento con quimioterapia a altas dosis con rescate de trasplante autólogo de médula ósea en el cáncer de mama viene dado por el hecho de que sólo el 30% de las pacientes con 10 o más gg + permanecían libres de enfermedad después de 5 años con tratamiento de quimioterapia convencional.
Las indicaciones de la quimioterapia a altas dosis parecen posicionarse en tres direcciones:
Fase adyuvante: para pacientes de mal pronóstico, en particular gg + > 5 ó 10.
Cáncer de mama inflamatorio: en los cuales existen tumores de crecimiento rápido y con factor importante de quimiosensibilidad.
En fase metastásica: los mejores resultados se obtienen en pacientes que responden bien a la QT convencional, con pocas lesiones metastásicas, buen estado general y relativamente jóvenes (<55 años).
Es en la fase adyuvante donde se piensa obtener los mejores resultados.
No es posible establecer cuál es el mejor régimen de QAD.
La mayoría se basan en combinaciones intensivas de agentes alquilantes que habitualmente incluyen Ciclofosfamida y Tiotepa, algunos contienen BCNU, y otros añaden Mitoxantrone, Cisplatino o Carboplatino.
La toxicidad inmediata ha disminuido significativamente en los últimos 5 años. La ratio de mortalidad a los 100 días ha caído desde el 35%, en los años 80, hasta el 3-5% en los estudios actuales, y algunos pacientes se tratan en régimen ambulatorio.
La media de hospitalización es de 5 días, aunque el 30% requiere hospitalizaciones largas.
La toxicidad a largo plazo incluye toxicidad pulmonar, microangioapatía, síndrome mielodisplásico y leucemia aguda.
La calidad de vida parece comparable a los pacientes tratados con quimioterapia convencional.
La tasa de supervivencia parece aumentar con QT a altas dosis con soporte de TAMO, pero es necesario esperar a los resultados de los estudios randomizados para confirmar la impresión.
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