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Esta informacion es para el uso de los médicos y otros profesionales de la salud. Si usted es un paciente, su médico puede explicarle como usar esta informacion en su caso. |
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Autor: Dr. Ángel Fernández Carro
Tomado de: http://www.uninet.edu
Es aquella Hormonoterapia (HT) administrada tras el tratamiento radical locorregional, cuando no existe evidencia de enfermedad, y cuyo objetivo es el de curar a la paciente.
Existen multitud de estudios y observaciones clínicas así como datos epidemiológicos que nos hablan de que el crecimiento tumoral del cáncer de mama muestra una significativa dependencia de los niveles estrogénicos.
La primera evidencia de esto se inicia con BEATSON en 1898 que observó que tras la ovariectomía bilateral se producía una regresión del tumor en pacientes premenopáusicas. Se amplió varios años después (1952) por HUGGINS y BERGENSTAL al introducir la adrenalectomía quirúrgica en la mujer postmenopáusica. A partir de este momento se desarrollan otras terapias endocrinas ablativas (hipofisectomía) o aditivas con gran variedad de fármacos.
Actualmente sabemos que los factores hormonales o "status hormonal" ocupan un importante papel en el proceso de la carcinogénesis. Solamente 1/3 de las pacientes con cáncer de mama y no seleccionadas presentan regresión del tumor con algunas de las terapias hormonales. Hacia los años 70, la identificación y determinación de los receptores hormonales, hizo posible una selección de las pacientes cuyos tumores tienen posibilidades de responder a este tipo de terapia. Todo ello ha llevado a los investigadores a continuar los estudios para aclarar la estructura del receptor de estrógenos y su mecanismo de acción.
El receptor estrogénico está compuesto por una secuencia de 595 aminoácidos y está organizado en tres dominios fundamentales que corresponden a:
Posibles mutaciones en cualquiera de estas zonas podrían pasar desapercibidas en la valoración del receptor aunque tengan importante repercusión en la función de los mismos.
Además de esto, los genes diana del RE poseen unos elementos denominados elementos sensibles a la acción de los estrógenos (ERE) que por medio de su unión al complejo receptor-esteroide, actúan regulando la transcripción del gen y modulando así la síntesis de proteínas específicas. Cualquier cambio en una sola base de estos ERE puede alterar su unión al receptor y así evitar la respuesta a la acción hormonal aun cuando la estructura del RE estuviera inalterada.
Sabemos pues cómo actúa el estrógeno uniéndose al receptor, modificando la estructura de éste, convirtiéndolo en una proteína capaz de regular regiones específicas del DNA que promueven específicamente la transcripción genética; después de ella el RNAm específico permite la traducción de proteínas específicas como por ejemplo el receptor de Progesterona (RP), que pueden ser importantes para el control del proceso metabólico, además pudiera ser un buen marcado.
Este mecanismo de actuación complejo RE-esteroides no explica problemas como:
Sobre la primera cuestión recientemente se ha conocido que el RE tiene dos funciones activadoras: AF1 y AF2. La AF2 está situada dentro de la zona de fijación de la hormona. La existencia de estas dos funciones activadoras del RE explica el posible mecanismo de acción del Tamoxifeno como antagonista o agonista parcial estrogénico. Esto fue estudiado por el grupo de Cambon's, ellos demostraron que cuando el Tamoxifeno se une al RE la zona AF2 es inhibida, pero del gen de la transcripción (hueso y útero). Por otro lado, el Tamoxifeno puede ser un agonista con respecto a la mama si su acción inhibitoria vía AF2 no es efectiva o si solamente actúa vía AF1, produciendo estimulación del crecimiento.
Además, puede haber defectos en el RE como mutaciones en su estructura, activaciones del receptor por factores distintos al ligando como la Prolactina, conexiones con otros transmisores de señales intracelulares como los retinoides que producen bloqueo del RE o heterodímeros y, por último, tenemos los factores de crecimiento que pueden estar relacionados con la regulación de la proliferación celular como: TGF alfa (Transforming growth factor alfa), IGF-I-II (I tos factores pueden ser secretados en grandes cantidades por líneas celulares de carcinoma de mama hormono-independientes, punto a valorar en el paso de hormono-dependencia a hormono-resistencia.
A pesar de todo, sigue sin estar claro por qué la respuesta hormonal no es indefinida y por qué se desarrolla, transcurrido un tiempo de control, la autonomía tumoral con pérdida de la hormono-dependencia.
¿En qué pacientes se utiliza el tratamiento hormonal?. En aquellas con RE y RP positivos, aunque si no disponemos de su determinación usaremos los siguientes parámetros: preferentemente en mujeres postmenopáusicas, de bajo riesgo, en función del tamaño tumoral y del número de ganglios inferior a tres y con un período libre de enfermedad grande. En pacientes premenopáusicas o con RE negativos el uso del tratamiento hormonal es más controvertido.
Su tasa de respuesta oscila entre el 15 y el 37 %, siendo la media del 25 %. El grupo de mujeres mayores de 35 años es el que presenta una respuesta más alta. Si la edad es inferior a 35 años las respuestas oscilan ente el 15 y el 25 %. En la postmenopausia la tasa de respuesta es del 10 %.
Puede ser quirúrgica o por radiación, siendo en ambas la tasa de respuesta igual, así como médica con análogos de LHRH.
La quirúrgica provoca efecto inmediato de caída de los niveles de estrógenos. Con la radiación se produce una demora de uno o dos meses para que el ovario deje de funcionar y existe la posibilidad de recuperación de la función endocrina de la glándula al cabo de unos meses.
La ablación médica con análogos de LHRH produce: disminución de los niveles de estradiol por inhibición hipofisaria con lo cual disminuyen los niveles de LH y FSH, también se produce una inhibición directa de la secreción estrogénica ovárica. En menor grado actúa sobre el crecimiento de la célula cancerosa mamaria de forma directa.
Su tasa de respuesta en la mujer premenopáusica es prácticamente igual que con la ovariectomía. En la postmenopáusica su eficacia es menor, con una tasa de respuesta media del 10 %.
Los efectos secundarios son: Sofocos, amenorrea, desmineralización ósea, alteraciones del lipidograma. A todo esto con la utilización de análogos hay que añadir en muchas enfermas la aparición de una depresión importante, así como pérdida de la libido.
Provocan supresión de los niveles de ACTH, LH y FSH. Estas técnicas están abandonadas hoy en día por su gran morbilidad y mortalidad (del 25 % según centros).
Se requiere en muchas ocasiones tratamiento sustitutivo, en las hipofisectomías para evitar la diabetes insípida transitoria y en las adrenalectomías para las crisis addisonianas graves.
Se han utilizado en pacientes postmenopáusicas y son ineficaces en la premenopausia. Su tasa media de respuesta es del 26 % y el más utilizado es el dietilestilbestrol (DES).
No se conoce bien el mecanismo por el cual los estrógenos son efectivos en el tratamiento hormonal del cáncer de mama, cuando al mismo tiempo su bloqueo por antiestrógenos produce una regresión del tumor. La explicación más probable es que a dosis farmacológicas conduzcan a un bloqueo de la respuesta estrogénica.
También se ha observado una respuesta a la privación de los estrógenos en el 20-30 % de las enfermas que han presentado una respuesta previa a los estrógenos.
Hoy no se utilizan debido a su toxicidad a nivel ginecológico, cardiaco y gastrointestinal.
Se han utilizado en tercera o cuarta línea en el cáncer de mama avanzado. Su tasa de respuesta está en torno al 21 %. Provocan masculinización y un efecto beneficioso en el tratamiento de la astenia y la anorexia.
Son dos los utilizados, el Acetato de Medroxiprogesterona (AMP) y el Acetato de Megestrol. Su mecanismo de acción no es bien conocido, inhiben las gonadotrofinas, pueden actuar de forma parecida a la aminoglutetimida o a la adrenalectomía. Se postula su efecto citotóxico sobre la célula tumoral al unirse al receptor de progesterona. Responden mejor las pacientes postmenopáusicas.
AMP.- Tasa de respuesta del 33 % en pacientes no seleccionadas y hasta del 62 % en pacientes RE +. Las dosis de administración no están bien establecidas, se suele administrar 400 mg/día VO dividida en tres dosis, obteniéndose los mismos resultados en estudios con dosis de 500 mg/día IM. Se consigue con él una buena calidad de vida y aumento de peso por lo que se utiliza en cuidados paliativos.
Acetato de Megestrol.- Tasa de respuesta del 28 %. La tasa es más alta si se utiliza como primera línea de tratamiento. La dosis administrada es de 160 mg/día repartida en tres tomas. Los efectos secundarios son: Aumento de peso, sofocos, hipertricosis, amenorrea, hipercalcemia, sangrado vaginal, temblores (a dosis altas), hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca congestiva y empeoramiento de diabetes.
Tasas de respuesta del 17-18 %. Se utilizan como tercera o cuarta línea de tratamiento. Son especialmente útiles en el tratamiento de la insuficiencia respiratoria por linfangitis carcinomatosa, edema cerebral por metástasis cerebrales e hipercalcemias.
Actualmente el Tamoxifeno (Tx) es el antiestrógeno más utilizado en el tratamiento hormonal del cáncer de mama. La tasa media de respuesta es del 34 % en pacientes no seleccionadas. La respuesta aumenta según el nivel de receptores siendo de hasta un 68 % cuando son RE y RP +.
Su mecanismo de acción se debe a la unión de éste con el receptor de estrógenos, consecuentemente inhibe también la síntesis de los factores de crecimiento dependientes de estrógenos. Su efecto predominante es citostático, bloqueando las células tumorales en el inicio de la fase G1. Hay estudios que parecen demostrar un efecto sinérgico en su aplicación con Adriamicina y un efecto aditivo con Ciclofosfamida.
Como vimos anteriormente el efecto del TX es de antagonista esteroideo, pero en determinados órganos puede comportarse como agonista parcial, mostrando propiedades estrogénicas débiles.
Inicialmente sólo se utilizaba en postmenopáusicas, hoy se utiliza también en premenopáusicas, con tasas de respuesta del 31 %, similares a la ovariectomía. Ha demostrado su eficacia en pacientes con ganglios -/+, pre y postmenopáusicas.
La dosis habitual es de 20 mg/día, no habiendo diferencias en dar dosis única o 10 mg/12 horas. El tiempo de uso recomendado es de 5 años.
Los efectos secundarios indeseables son: Nauseas o vómitos, aumento de peso, sofocos, anorexia, prurito vaginal, cefaleas, tromboflebitis, retinopatía, leucopenia, rash dérmico, amenorrea, astenia, trombocitopenia, alteraciones de la función hepática y sangrado vaginal por hiperplasia endometrial, pólipos endometriales y adenocarcinoma de endometrio. Todos estos efectos secundarios aparecen en menos del 10 % de las pacientes.
El efecto secundario peor tolerado, según un estudio realizado por LEONARD, fue el sangrado vaginal, que obligó en muchos casos a suspender o cambiar el tratamiento, seguido por las nauseas.
Este sangrado vaginal se produce por el efecto estrogénico del Tamoxifeno sobre el endometrio, produciendo aumento del grosor endometrial y aumento de la frecuencia del carcinoma de endometrio; por ello, a las pacientes sometidas a este tratamiento se les debe realizar un control ginecológico riguroso anual con ecografía vaginal, para valorar el espesor endometrial, cifras mayores de 5 mm requieren estudio biópsico.
Algunos efectos secundarios deseables serían: Protección frente a la enfermedad coronaria, disminución de los niveles de colesterol y aumento de las lipoproteinas de alta densidad, preserva la densidad ósea con lo que disminuye las fracturas por osteoporosis, disminución de la angiogénesis y aumento de SHBG.
El riesgo de carcinoma de endometrio no es despreciable, aunque, según la mayoría de los estudios al respecto, parece que éste es bien diferenciado y con un buen pronóstico.
Esto, unido a los beneficios del Tx, mejorando la supervivencia del carcinoma de mama, reduciendo la incidencia del cáncer contralateral y reduciendo el número de recidivas, hace necesario continuar con su uso en los casos apropiados.
Podemos dividirlos en no esteroideos y esteroideos.
El fin del estudio de todos estos compuestos es conseguir que al darlos por largos períodos de tiempo, no sólo tengan potencia antitumoral y pocos efectos secundarios sino que además mejoren la salud general de la paciente (prevenir osteoporosis, beneficios en metabolismo lipídico, etc.).
El Toremifeno parece igual de activo e inocuo que el Tamoxifeno y en algunos subgrupos de pacientes más eficaz. Se puede usar como alternativa al Tx a dosis de 60 mg/día.
La investigación actualmente parece centrarse en las nuevas moléculas ICI o antiestrógenos puros, cuyo mecanismo de acción es bloquear a nivel del RE las dos vías de activación AF1 y AF2 por lo que podrían ser más activos que el Tx, ya que no tendrían su actividad agonista vía AF1 y bloquearían la producción de factores de crecimiento por vías cruzadas con AF1.
El ICI 182780 parece superior al Tx produciendo una inhibición del crecimiento el doble de tiempo que el Tx (OSBORNE). Se ha comprobado también su utilidad en pacientes resistentes al Tx (OSBORNE y JORDAN). Tiene mayor potencia y afinidad para enlazar con el RE. Su mecanismo de acción es diferente al Tamoxifeno:
El primer estudio en fase I ha sido realizado por ANDERSON dando ICI vs Tx en tratamiento prequirúrgico de tumores primarios durante 7 días y comprobó que la molécula de ICI tiene efecto antiproliferativo sólo en tumores RE + y es dosis dependiente. La disminución de la proliferación se obtiene con menor dosis de ICI que de Tx.
Los RE disminuyeron tanto en las tratadas con ICI que tumores inicialmente RE + parecían RE -. Hubo significativa reducción de RP, pS2, así como no se comprobó aumento de los factores de crecimiento. En resumen, el antiestrógeno puro parece ser más potente que el Tx y carecer de sus efectos agonistas.
Entre los inconvenientes cabe citar que sólo son preparados para uso IM. Tienen pocos efectos secundarios demostrados, en el máximo de tratamiento aplicado de 33 meses, pero dada su ausencia de efectos agonistas estrogénicos se espera encontrar: sequedad vaginal, sofocos, sudoración. Todas las pacientes del estudio mostraron engrosamiento endometrial por ecografía por los tratamientos previos con Tx, pero no hubo incrementos del mismo con el tratamiento con IC por un efecto antiestrogénico directo sobre el hígado. No produce variaciones del colesterol, HDL ni LDL. Son necesarios futuros trabajos para comprobar su efecto sobre el hueso, que debería ser negativo y sus efectos sobre el hígado. Estudios iniciales en ratas a dosis pequeñas de ICI, que son capaces de producir atrofia uterina, no parecen afectar al hueso.
Los antagonistas de la Progesterona fueron desarrollados para bloquear las funciones dependientes de ésta. Los más conocidos son:
Los datos apuntan a que los antagonistas de la Progesterona utilizan la función fisiológica de los RP, que es la inducción de diferenciación, estimulando genes implicados en la muerte celular activa. Sus efectos son antiproliferativos en tumores RP +, aunque tienen también la posibilidad de efectos mitogénicos. Parecen tener toxicidad hepática.
Existen dos familias de inhibidores:
Su marcador de efectividad sería la disminución de los estrógenos plasmáticos. El substrato periférico es la Androstendiona, cuya afinidad por la enzima aromatasa es 10 veces superior que la Testosterona. Las fuentes de aromatasa son: ovarios, testículos, placenta, tejido adiposo y cerebro.
Para el cáncer de mama son importantes los orígenes ovárico, periférico y local (mamas).
¿Cuáles son los mecanismos de resistencia a los inhibidores?. No se conocen, pero se postulan tres mecanismos:
Los inhibidores más utilizados en clínica son:
Tratamiento endocrino secuencial en premenopáusicas:
1ª línea: Tamoxifeno, si hay respuesta (
2ª línea: Ovariectomía o análogos LH-RH, si hay respuesta (
3ª línea: Inhibidores de la aromatasa, si hay respuesta (
4ª línea: Progestágenos.
Si en algunos de estos pasos no se consigue respuesta, se aplicaría tratamiento con Quimioterapia.
Tratamiento endocrino secuencial en postmenopáusicas:
1ª línea: Tamoxifeno, si hay respuesta (
2ª línea: Inhibidores de la aromatasa, si hay respuesta (
3ª línea: Progestágenos, si hay respuesta (
4ª línea: Estrógenos, si hay respuesta (
5ª línea: Andrógenos
Si en algunos de estos pasos no se consigue respuesta, se aplicaría tratamiento con Quimioterapia.
El Tamoxifeno es por excelencia el fármaco administrado como tratamiento complementario del cáncer de mama. La investigación de otros fármacos como los análogos de LH-RH en premenopáusicas o los progestágenos, aún debe demostrar la misma eficacia que posee el Tamoxifeno.
Este es un grupo de pacientes con un mejor pronóstico que las pacientes con axila afectada. Su supervivencia global es de aproximadamente el 80-90 % a los 5 años. Sin embargo, existe un subgrupo de mayor riesgo compuesto por las pacientes con:
La tendencia actual, no exenta de controversias, recogida en la Conferencia de Consensus de St. Gallen en 1993, es ofrecer a estas enfermas (las que presentan las características anteriores) un tratamiento sistémico (1) que administrado cuando no existe evidencia de enfermedad metastásica macroscópica, mejore su evolución. Así, se indicaría tratamiento con HT complementaria, concretamente Tamoxifeno, a aquellas pacientes:
La indicación de HT en los dos últimos grupos de pacientes presenta puntos de controversia. Sin embargo, todos nuestro esfuerzos deben están dirigidos a intentar mejorar la evolución de nuestras pacientes, en una etapa en que podemos curar su enfermedad.
A pesar de que existen tratamientos establecidos como estándar, esto no significa que sean definitivos. Sin duda, quedan muchos aspectos de la combinación de terapéuticas y del beneficio de tratamientos nuevos que es necesario investigar. Estableceremos un breve esquema de las líneas de tratamiento estándar, apuntando algunas posibles modificaciones de investigación.
No existe un acuerdo unánime sobre la duración del tratamiento con Tamoxifeno (3). La dosis actualmente recomendada es de 20 mg al día, durante un mínimo de 3 años. Sin embargo, quizás esta mejoría aumenta cuando el tratamiento con Tamoxifeno se prolonga hasta 5 años (2). Sin embargo, será necesario contrastar el beneficio obtenido con los efectos secundarios tóxicos observados.
El esquema de administración habitual es de 10 mg / 12 horas. Aunque la administración de una dosis única de 20 mg al día parece presentar la misma eficacia.
La proporción de respuestas al tratamiento hormonal está en función del nivel de RH:
Aproximadamente entre un 5-10 % de pacientes con RH negativos responden al Tamoxifeno.
Si los receptores son desconocidos, existen características que indican hormonodepen-dencia. Su presencia nos puede ayudar en el momento de decidir la administración o no de hormonoterapia:
Por el contrario, la existencia de afectación visceral importante que compromete a corto plazo la vida de la paciente (linfangitis carcinomatosa, afectación hepática difusa o metástasis vertebrales), contraindica relativamente la administración de tratamiento hormonal, incluso en pacientes con receptores hormonales + (4).
El tratamiento estándar inicial cuando la paciente debuta con enfermedad metastásica y es hormonodependiente es el Tamoxifeno, excepto si la paciente recae durante el tratamiento con Tamoxifeno complementario.
La ablación ovárica quirúrgica o con radioterapia, es una técnica, que si bien ha caído en desuso frente a líneas hormonales farmacológicas, ha demostrado su eficacia como tratamiento hormonal de primera línea (3). Sin embargo, probablemente se pueda conseguir el mismo beneficio con tratamientos farmacológicos menos agresivos.
En pacientes premenopáusicas se propugna como una importante línea terapéutica la administración de LH-RH, pero su beneficio, hasta el momento, no ha demostrado ser superior al Tamoxifeno.
La posibilidad de responder a un segundo tratamiento hormonal varía entre un 50 %, si la paciente obtuvo una respuesta al primero, o un 25 % si fracasó.
Los tratamientos habituales son:
Probablemente el orden de administración de los tratamientos hormonales no modifica su eficacia. Sobretodo se debe valorar la indicación según el estado hormonal de la paciente y los efectos secundarios de cada fármaco.
| 1. | Glick JH, Gelber RD, Goldhirsch A, Senn HJ. Meeting Highlights: adjuvant therapy for primary breast cancer. J Nat Cancer Inst 1992; 84; 1479-1485. |
| 2. | Harris JR, Morrow M, Bonadonna G. Cancer of the Breast. En DeVita V, Hellman S, Rosenberg SA. ed. Cancer: Principles and Practice of Oncology. Filadelfia, JB Lippincott Company, 1993: 1264-1332. |
| 3. | Early Breast Cancer Trialist' Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy. Lancet 1992; 339: 1-15, 71-85. |
| 4. | Henderson IC, Harris JR. Principles in the management of metastatic disease. En : Harris JR, Hellman S, Henderson IC, Kinne DW, de. Breast Diseases. Filadelfia, JB Lippincott Company, 1991: 547-677. |
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Esta informacion es para el uso de los médicos y otros profesionales de la salud. Si usted es un paciente, su médico puede explicarle como usar esta informacion en su caso. |
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