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Tercera conferencia europea sobre cáncer de mama
Tomado de: medscape.elmundo.es.
En el transcurso de la Tercera Conferencia Europea sobre Cáncer de Mama, se mantuvo un vivo e interesante debate en el que los oradores analizaron los datos que apoyan la realización de pruebas genéticas para el cáncer de mama. Este debate al estilo de Oxford se centró en la afirmación: "Esta casa considera que se debe fomentar la realización de las pruebas genéticas para el cáncer de mama." Presidió la sesión el Dr. S. Keriakides, de Nicosia, Chipre. En favor de esta aseveración se manifestaron el Dr. C.K. Osborne, de Houston, Texas, y el Prof. John F. Forbes, de Newcastle, Australia; mientras que se mostraron contrarios a la misma el Prof. Michael Baum y Mrs. G. Freilich, una defensora de los pacientes, ambos de Londres. [1]
El concepto de la realización de pruebas genéticas para el cáncer de mama procede del reconocimiento de que existen cúmulos de casos de cáncer de mama en familias, a veces asociados a cáncer de ovario en las mujeres o cáncer de próstata en los varones. En algunas familias, hasta la mitad de las mujeres pueden desarrollar cáncer de mama, a menudo a edades muy tempranas. Si bien se sospechaba que esas familias eran portadoras de una anomalía genética subyacente, no fue hasta principios de la década de 1990 cuando se describieron dos genes de cáncer de mama de elevada penetrancia. Los oradores estimaron que estos genes, BRCA 1 y 2, [2], explican el mayor riesgo de cáncer de mama y ovario en el 20% al 50% de las familias. [1]. Las mujeres portadoras de una estas mutaciones poseen un riesgo de cáncer de mama a lo largo de la vida de hasta el 50% al 80%, y un riesgo de entre el 15% y el 25% de cáncer de ovario. También podría asociarse a estas mutaciones genéticas un riesgo elevado de cáncer de próstata y quizá de otros cánceres, incluyendo el de páncreas.
En la actualidad se puede orientar y realizar la prueba en mujeres que han desarrollado cáncer de mama y desean saber si ellas o sus familiares, son portadores de uno de estos dos genes, o mujeres procedentes de una familia con una historia cargada de cáncer de mama pero que todavía no lo han desarrollado. Este proceso les proporcionan más información y permite que planifiquen una estrategia terapéutica más apropiada. Estas mujeres comienzan por consultar a un genetista, un médico, un consejero, o a todos ellos, quienes evalúan su historia familiar. Después de realizar una historia familiar, se puede emplear el modelo BRCA-Pro, de Berry y Parmiggiani, que se publicará en breve en el Journal of Clinical Oncology, para estimar el riesgo de una mutación de cáncer de mama.
A las mujeres con un riesgo superior al 10% se les aconsejaría someterse a pruebas genéticas. En los casos en que está indicada su realización, antes de la prueba se orienta a las mujeres respecto a las implicaciones de los resultados para ellas mismas y otros miembros de la familia. La prueba se realiza sobre una muestra de sangre y sus resultados pueden estar disponibles en el transcurso de cuatro semanas. Una vez conocido el resultado, se proporcionan más orientación a la mujer y su familia. Por lo tanto, la realización de pruebas permite a estas mujeres portadoras del gen emprender acciones preventivas, mientras quienes no son portadoras de la mutación genética nociva sabrán que su riesgo de desarrollar cáncer de mama no es superior al de cualquier otra mujer en la población general.
Algunos clínicos creen que los resultados de la prueba genética, sean positivos, negativos, o indeterminados, provocarán malestar psicológico en la mujer y su familia. Sin embargo, estudios recientes demuestran que los participantes en pruebas de detección sistemática (screening) genéticas que recibieron un resultado claramente negativo mostraban una reducción significativa del riesgo percibido y del malestar psicológico [3-5]. Tampoco los individuos de este estudio en los que se detectó la mutación sufrieron aumento del estrés, aunque comprendieron que la percepción de riesgo se había confirmado.
Por supuesto, algunas mujeres pueden obtener resultados de las pruebas genéticas que no proporcionan información, debido a que pueden ser portadoras de una mutación de importancia desconocida, o no ser portadoras de mutaciones conocidas, a pesar de tener una historia familiar muy cargada. Estas mujeres no ganan nada con la prueba genética pero tampoco sufren perjuicios en cuanto a su conocimiento o, aparentemente, su situación psicológica. No sólo la paciente, sino también la familia de la mujer se pueden beneficiar de la prueba genética, puesto que se puede realizar en otros miembros de la familia con una probabilidad del 50% de albergar la mutación, saber si ellos son portadores de la misma, y ser tratados en consecuencia. Algunas mujeres optarán por una vigilancia estrecha mientras que otras se decidirán por una mastectomía profiláctica, una ablación ovárica preventiva, o tamoxifeno, pero en cualquiera de los casos, la información adicional les ayudará a elegir con mayor información.
Adoptando el punto de vista contrario, el Prof. Baum arguyó que la realización de detección sistemática del cáncer de mama y de pruebas genéticas significa "atemorizar sobre la enfermedad" [1]. Citó una frase de la novela Knock de Jules Romand, "todo hombre sano es un hombre enfermo que no lo sabe." Él tenía la impresión de que una prueba genética positiva para los pocos que se benefician de ella representa un gasto de dinero desproporcionado respecto al beneficio, y que los escasos recursos disponibles para la atención sanitaria se gastarían mejor en otros campos. Sostuvo que la ansiedad producida por la realización de la prueba supera los beneficios que proporciona. Argumentó además que los progenitores potenciales pueden optar por realizar una selección genética de sus hijos basada en el fetocidio selectivo o la destrucción de embriones portadores del gen anormal. El Dr. Baum citó también un estudio en el cual el 43% de las mujeres a las que se ofreció la realización de pruebas genéticas las rechazaron. En su opinión, a menudo existen elementos de coerción cuando se sugiere a las mujeres que se sometan a estas pruebas genéticas, y pueden sentirse presionadas a realizarlas incluso a pesar de que realmente no desean conocer los resultados.
El Prof. John Forbes, que defendió la realización de pruebas genéticas, señaló que oponerse a las mismas es "anticientífico"[1] sostuvo que cuantas más pruebas genéticas realicemos, más aprenderemos sobre cómo orientar a los pacientes; y que si a los pacientes se les ofrece la posibilidad de someterse a pruebas genéticas, en modo alguno se hace de forma coercitiva. Añadió que los costes no son un problema en relación con otros procedimientos médicos que se realizan en las sociedades occidentales. Concluyó afirmando que los estudios que sugieren que el 43% de las mujeres rechazan las pruebas genéticas no son actuales y en que la actualidad la mayoría las desean. [3-5]
La señora Freilich manifestó su acuerdo con el Dr.Baum respecto a que una prueba genética no necesariamente produce certidumbre sino que aumenta el conocimiento propio sobre el riesgo. [1]. Señaló que simplemente la historia familiar puede determinar en gran medida el riesgo. También indicó que ni el tamoxifeno ni la mastectomía profiláctica son tratamientos eficaces al 100%, incluso cuando se es consciente de que ser portadora del gen supone un riesgo del 80% al 100% de cáncer de mama. Por lo tanto, los pacientes en los que se ha confirmado la presencia de los genes mutantes deben vivir con el conocimiento de este riesgo con independencia del enfoque terapéutico que elijan. En esta situación, ronda el temor a la discriminación respecto a la salud, los seguros de vida y de invalidez, los créditos bancarios, y las perspectivas de empleo, y algunas mujeres se vuelven tan ansiosas respecto a ser portadoras del gen que no desean tener los hijos que de otro modo hubieran proyectado tener. [6]
En su réplica, el Dr. Osborne [1], señaló que la discriminación de seguros y otras formas de discriminación económica contra portadores de genes son actualmente ilegales en Estados Unidos, y que nunca se ha descrito un caso de discriminación de empleo o seguro[6]. Por lo tanto y resumiendo, con una orientación cuidadosa y una selección adecuada para la realización de pruebas genéticas, ofrecerlas es una opción correcta para las mujeres y sus familias.
Necesitamos más estudios o mejores métodos de imagen, como la resonancia magnética [7], y más información sobre los efectos de tratamientos como el tamoxifeno y la ablación ovárica en mujeres portadoras de los genes de cáncer de mama conocidos. También es necesaria más investigación respecto a las implicaciones de las diferentes mutaciones de los genes conocidos de cáncer de mama así como estudios que nos ayuden a descubrir nuevos genes asociados a riesgo de cáncer de mama. Desde principios de la década de 1990, cuando se describieron los genes BRCA 1 y 2, no se han identificado nuevos genes de este tipo.
El doctor Michael Stratton, de Cambridge, Reino Unido, [8] pronunció una conferencia excelente tratando de proporcionar la tónica de la reunión esbozando los métodos actualmente en marcha para encontrar nuevos genes de cáncer de mama, y comunicando el descubrimiento que su propio grupo dio a un gen de bajo riesgo de cáncer de mama. De acuerdo con el Dr. Stratton, sólo se puede atribuir a BRCA 1 y 2 el 20% del riesgo familiar de cáncer de mama. Los genes asociados al cáncer de mama se pueden dividir en uno de los tres tipos siguientes: de riesgo elevado, que comportan un riesgo de 20 a lo largo de la vida; de riesgo moderado, que comportan un riesgo de 5-10 a lo largo de la vida, y los de bajo riesgo. Para identificar los genes de alto riesgo, se puede emplear el análisis de ligamiento genético en un pequeño número de grandes familias con muchos miembros afectados. Es este tipo de estudio el que condujo a la identificación de los genes BRCA 1 y 2. El gen BRCA 2 se encontró y localizó sin ambigüedades en una única familia de gran tamaño.
Sin embargo, los genes de riesgo moderado, requieren análisis de ligamiento genético en un elevado número de familias pequeñas, con menos casos afectados, agrupadas. Los genes de bajo riesgo se deben encontrar en análisis de asociación en los que se comparan los casos no familiares con controles, emprendiendo después más estudios genéticos. Se ha propuesto que existen loci de BRCA 3 de riesgo alto a moderado en el cromosoma 8p y 13q21. El Dr. Stratton afirmó que cree que no existe evidencia de un gen de vulnerabilidad de alto riesgo en ninguno de estos dos loci.
No obstante, en los últimos años, el Dr. Stratton y sus colaboradores han logrado encontrar un nuevo gen de bajo riesgo en cierto modo por casualidad. Lee y colaboradores [9], de Boston, Massachusetts, han descrito este gen mutado, denominado CHK2, en una familia de Li Fraumeni, como una deleción terminal 1100 C. Cuando estaba presente en una familia, esta anomalía genética se asociaba a cáncer de mama, sarcomas, y otras leucemias a edades tempranas, habitualmente en relación con una mutación p53 en la línea germinal.
CHK2 es un campo interesante en tanto en cuanto codifica cinasas de control (ckeck point cinases) que normalmente evitan que la célula entre en mitosis. En las células de mamíferos, la activación de CHK2 en respuesta a la radiación ionizante está regulada por la fosforilación por el gen mutado en la ataxia-telangiectasia. Desde el principio la asociación conocida entre el cáncer de mama y el gen de la ataxia-telangiectasia [2] ha suscitado un interés considerable por la mutación CHK2. Merece la pena señalar que el CHK2 también actúa sobre la región que participa en la mutación BRCA1.
El Dr. Stratton y sus colaboradores realizaron un gran estudio de casos y controles utilizando familias de cáncer de mama que no son portadoras de BRCA 1 o 2. Encontraron la presencia del gen CHK2 mutado en el 4,2% de los casos índice y en el 5,1% de todos los casos de familias con cáncer de mama, pero sólo en el 1,1% de la población de control. Por lo tanto, este gen está asociado a la aparición de cáncer de mama pero, aparentemente, con una baja penetrancia. Sin embargo sí que descubrieron que el riesgo de cáncer de mama en el varón es considerablemente mayor en presencia de esta deleción. Los estudios en familias sugieren que esta mutación se produjo una sola vez, puesto que se encontró una mutación de alelo único con los mismos patrones de deleción en todos los descendientes del mismo fundador.
En resumen, el Dr.Stratton mostró que este gen se asocia a un riesgo relativo de cáncer de mama de 2 en las mujeres y de más de 10 en los varones. Es probable que explique aproximadamente el 1% de todos los cáncer de mama en mujeres, el 9% en varones, y el 0,5% de todos los casos con agregación familiar. Esta mutación puede ser sinérgica con otros factores, como son los ambientales, pero no parece interaccionar con BRCA 1 ó 2.
Este gen proporciona un ejemplo de cómo, incluso cuando se descubre por casualidad un gen de baja penetrancia, es necesario realizar un estudio muy grande para delimitar su actividad. La frecuencia relativa de CHK2 como causa de cáncer de mama es tan infrecuente, sobre todo en las mujeres, que, en opinión del Dr.Stratton, no es útil poner en marcha la realización sistemática de pruebas genéticas para detectarlo. Sin su aparición casual en la familia de Li Fraumeni, puede que jamás hubiese sido descubierto o descrito. Puede haber muchos otros genes de baja penetrancia como CHK2 que expliquen muchas otras agrupaciones familiares, en lugar de uno o dos genes de elevada penetrancia como BRCA 1 y 2, o incluso un número mayor de genes de moderada penetrancia.
En resumen, desde 1995 no se han encontrado más genes de alto riesgo de cáncer de mama familiar que supongan el grado de riesgo que se relaciona con BRCA 1 y 2. Es improbable que BRCA 3 esté situado en ninguno de los lugares propuesto hasta la fecha. El grupo del Dr. Stratton ha identificado una nueva mutación génica de bajo riesgo en CHK2 que explica algunos casos de cáncer de mama familiar, especialmente en varones.
El debate sobre la realización de pruebas genéticas para el cáncer de mama sugiere que las mujeres que desean ser sometidas a las mismas deben recibir una valoración previa y orientación antes de la prueba, además de seguimiento, así como asesoramiento después de la misma. Sin embargo, es apropiado disponer de pruebas genéticas de BRCA 1 y 2 para aquellas mujeres y sus familias que lo desean y en las cuales la historia familiar representa una fuente de riesgo potencial.
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