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Prevención, diagnóstico y pronóstico del cáncer de estómago

Dr. Juan Ignacio Arenas Mirave (Hospital Arantzazu - San Sebastián - España)
Tomado de: http://www.postgrado.com

Aunque la incidencia y mortalidad del cáncer de estomago no localizado en el cardias ha disminuído en las últimas decadas , todavía sigue siendo el segundo cáncer mas común en el mundo. Por otro lado, el adenocarcinoma de cardias y de la unión esófagogástrica se ha incrementado rápidamente en muchas zonas las pasadas 2 décadas. El adenocarcinoma gástrico constituye aún una de las principales causas de mortalidad por cáncer en el mundo, por lo que continúa siendo un grave problema sanitario.
A pesar de estar descendiendo en los países occidentales el cáncer gástrico sigue siendo el de mayor incidencia a nivel mundial, con mas de 680.000 casos de nuevos anuales. Su distribución mundial es variable, pudiendo clasificarse los distintos países en ALTO RIESGO con una prevalencia media > 45/100000 como Japón , América Latina y Europa Oriental, BAJO RIESGO con una prevalencia media < 15/100000 como USA, Australia y Nueva Zelanda y un grupo intermedio, entre los que nos encontramos en España.
Desde el punto de vista histológico y epidemiológico, el adenocarcinoma gástrico ha sido clasificado en dos tipos histológicos principales. El llamado adenocarcinoma tipo intestinal, bien diferenciado o expansivo, también llamado "tipo epidémico", es altamente prevalente en poblaciones con altas tasas de incidencia de cáncer gástrico. Por el contrario, el adenocarcinoma tipo difuso o infiltrante es mas frecuente en poblaciones de baja incidencia de cáncer gástrico y es también llamado "tipo endémico". La etiología del carcinoma gástrico de tipo intestinal, está principalmente relacionada con factores ambientales, mientras que la del carcinoma difuso, depende más de factores genéticos.
Existen abundantes evidencias morfológicas y epidemiológicas acerca de la historia natural del proceso de gastritis crónica que precede al carcinoma gástrico de tipo intestinal, o bien diferenciado. Así, estudios histopatológicos de lesiones gástricas efectuados en poblaciones de alto riesgo para cáncer gástrico, han revelado una serie continua de cambios desde la normalidad hasta el carcinoma gástrico de tipo intestinal.1 Estos cambios progresivos comprenden gastritis crónica superficial, gastritis atrófica, metaplasia intestinal y displasia. El adenocarcinoma gástrico de tipo intestinal es pues, el resultado final de un largo proceso multifactorial, que se desarrolla a través de diversas lesiones secuencialmente progresivas y en el que intervienen diversos factores dietéticos, ambientales y socioeconómicos. La infección por Helicobacter pylori parece jugar un papel fundamental en la génesis y desarrollo de este largo proceso de carcinogénesis gástrica. En esta secuencia la atrofia gástrica, caracterizada por la gradual pérdida de glándulas mucosas, parece constituir el cambio sustancial que determina la progresión dentro de la carcinogénesis gástrica. La aparición de fenómenos de metaplasia intestinal se efectúa siempre sobre una mucosa con lesiones de gastritis crónica y atrofia.
En contraste con la exhaustiva información acumulada sobre la influencia de la dieta y de otros factores ambientales, poco es conocido sobre la influencia de los factores genéticos y el cáncer de estómago. Existe una mayor predisposición en individuos con el grupo sanguíneo A2 especialmente en gente joven y con cáncer gástrico de tipo difuso. Familias con cáncer gástrico, mayor incidencia de individuos afectos entre los pacientes con cáncer y en gemelos homozigotos soportan la teoría genética3,4,5 .

Carcinogénesis gástrica y susceptibilidad genética

Poca información existe acerca de la predisposición génetica a la atrofia gástrica o a la metaplasia intestinal. Estudios realizados en Colombia, han demostrado la existencia de un gen autosómico recesivo, que se asocia con la gastritis atrófica. La expresión de tal gen parece estar modulado por la edad y por la presencia de gastritis atrófica en la madres6.
Algunos estudios han reportado la aparición de familias con adenocarcinoma gástrico, sugiriendo la existencia de una susceptibilidad genética a este tipo de cáncer.7,8. En un estudio de dos años Zanghieri y colaboradores muestran que la tasa de incidencia de cáncer de estómago era más alta en parientes de primer grado y especialmente evidente en hermanos. Estos resultados sugieren que a semejanza de otros tipos de cáncer, factores genéticos predisponen a una mínima parte de la población para el desarrollo de cáncer de estómago, mientras que factores ambientales aceleran la progresión del tumor. Sin embargo, El-Omar y cols9 recientemente encuentran una prevalencia aumentada de lesiones precancerosas gástricas en parientes de enfermos con cáncer de estómago, casi exclusivamente en aquellas personas que tenían H.pylori, sugiriendo que dichos familiares deberían ser sometidos a un tratamiento erradicador. También en otro estudio efectuado en Alemania10 se sugiere que la incidencia familiar de cáncer de estómago pueda ser explicada al menos parcialmente, por la infección familiar por H.pylori. Finalmente en relación con el tipo histológico del cáncer de estómago se ha señalado que es más frecuente la historia familiar en el cáncer de tipo difuso.7,11 La etiologia de este cáncer indica un origen genético, ya que ocurre en pacientes jóvenes2, es más frecuente en mujeres12, no aumenta de manera llamativa su incidencia con la edad, a diferencia del de tipo intestinal y se mantiene estable su nivel de incidencia en aquéllas áreas donde la incidencia del otro tipo de tumor está disminuyendo13
Sin embargo, los factores genéticos implicados en la susceptibilidad al cáncer de estomago, permanecen poco claros. Recientemente la presencia de mutaciones del gen E-caderina ha sido descrita en dos trabajos, uno en tres niños Maori14 y el otro, en niños de origen europeo15. El primer trabajo representa la primera descripción de base molecular para el cáncer gástrico familiar y el segundo confirma que este tipo de mutaciones ocurre en una proporción de familias con cáncer de estómago de origen europeo. La importancia de esta molécula de adhesion en el desarrollo de tumores han sido ampliamente estudiada previamente. Una de las principales características del cáncer es que reducen la adhesividad entre las células, lo cual permite a las células tumorales romper la organización tisular, produciendo una destrucción de la arquitectura histológica. Esta morfología es especialmente evidente en los cánceres de tipo difuso, en los cuales las células tumorales se extienden e infiltran el estroma en un patrón en forma de malla. En una última etapa la pérdida de esta adhesividad, permite invadir los órganos vecinos, entrar en la circulación y colonizar diversos órganos a distancia.16 En un estudio de 26 carcinomas de tipo difuso, 20 de tipo intestinal y 7 mixtas las mutaciones de la E-caderina eran detectadas en el 50% de los tumores de tipo difuso en el 14% de tipo mixto y sólo 2 casos de mutaciones del gen de la E-caderina se apreciaban en los tumores de tipo intestinal17

Anatomía patológica y pronóstico

El conocimiento de las lesiones gástricas avanzadas que preceden al cáncer, tales como la metaplasia intestinal y la displasia, no se ha mostrado útil en la prevención y/o detección precoz del carcinoma gástrico, siendo aún elevadas sus tasas de mortalidad y escaso el número de pacientes que son diagnosticados en un estadío precoz (carcinoma superficial, no invasor). La metaplasia intestinal es una lesión que se asocia frecuentemente al cáncer gástrico; sin embargo, su alta prevalencia en pacientes de edad avanzada y su frecuente asociación con lesiones benignas, limitan mucho su potencial valor como indicador de alto riesgo. Por otra parte, la displasia, una lesión que precede al carcinoma intramucoso, es realmente infrecuente y sus criterios diagnósticos no están bien definidos, existiendo una gran variabilidad diagnóstica en relación con el observador18.
Diversos estudios histoquímicos y morfológicos han demostrado que la metaplasia inrtestinal no es una entidad homogénea. Histológicamente, con técnicas de tinción rutinarias de hematoxilina y eosina, pueden diferenciarse dos tipos de metaplasia intestinal gástrica:

  1. Metaplasia tipo intestino delgado o completa. Caracterizada por la presencia de células caliciformes de vacuola única, junto con células columnares de tipo absortivo (enterocitos), que muestran un borde en cepillo bien definido.
  2. Metaplasia intestinal tipo colónica o incompleta. Caracterizada por una mayor distorsión de la arquitectura glandular y por la presencia de células columnares mucosecretoras que muestran grandes vacuolas de diferentes tamaños en sus citoplasmas. En estos casos, es posible encontrar otras áreas de metaplasia tipo intestino delgado coexistentes en la gran mayoría de los casos.

Estos dos tipos diferentes de metaplasia intestinal han sido extensamente estudiados mediante técnicas de tinción histoquímica destinadas a diferenciar los distintos componentes mucinosos de las células metaplásicas. Basadas en la morfología histológica y en la expresión de los distintos tipos de mucinas, se distinguen los siguientes tipos de metaplasia intestinal:

  1. Metaplasia intestinal tipo I. Caracterizada por escasa distorsión de la arquitectura de las criptas y la presencia de áreas de metaplasia tipo intestino delgado, en las que las células caliciformes secretan sialomucinas . Es frecuente encontrar células de Paneth.

  2. Metaplaia intestinal tipo II. Muestra criptas elongadas y tortuosas limitadas por células columnares en diversos estadíos de diferenciación, que secretan sialomucinas. Las células caliciformes contienen sialo- y/o sulfomucinas. Raramente se observan células de Paneth.

  3. Metaplasia intestinal tipo III. Se observa mayor distorsión arquitectural de las criptas, con menor diferenciación celular. Las células columnares se caracterizan por secretar sulfomucinas. Las células caliciformes secretan sialo y/o sulfomucinas. Las células de Paneth están habitualmente ausentes.


Figura 1: Gastritis crónica atrófica

Figura 2: Metaplasia tipo intestino delgado

Figura 3: Metaplasia intestinal mixta (Tipo ID y colónica)

Figura 4: Displasia de bajo grado

Figura 5: Metaplasia colónica más adenocarcinoma intraglandular

 

Tabla I: Clasificación de la metaplasia intestinal.
METAPLASIA TIPO INTESTINO DELGADO O COMPLETO METAPLASIA INTESTINAL TIPO I
METAPLASIA INTESTINAL TIPO COLÓNICA O INCOMPLETA METAPLASIA INTESTINAL TIPO II
METAPLASIA INTESTINAL TIPO III

En esta clasificación. El tipo I correspondería a una metaplasia tipo intestino delgado o completa, mientras que los tipos II y III serían metaplasias colónicas, incompletas.
Diversos estudios longitudinales realizadas en lesiones gástricas premalignas, han demostrado la aparición de metaplasia colónica en las lesiones más avanzadas, aunque los estudios que han proporcionado mayores evidencias del riesgo de malignización de lesiones de metaplasia han sido los proporcionados con técnicas de histoquímica de mucinas. Así, en un estudio de cohorte realizado en Eslovenia19 en el que lesiones gástricas fueron seguidas durante un período medio de 10 años, se concluyó que aquellos individuos que mostraban lesiones de metaplasia intestinal en la primera biópsia, tenian un riesgo 10 veces mayor de desarrollo de adenocarcinoma gástrico, comparados con los que no mostraban esta lesión. Cuando en este mismo estudio se discriminó el tipo de metaplasia intestinal mediante técnicas de histoquímica, los pacientes que en la primera biopsia mostraban una metaplasia intestinal tipo III, tenian un riesgo cuatro veces mayor para el desarrollo de adenocarcinoma, que aquéllos que inicialmente tenían metaplasia intestinal tipo I.
Paralelamente a estos cambios fenotípicos que afectan a la morfología y a la secreción de componentes mucinosos, en las lesiones de metaplasia intestinal gástrica se producen otros cambios que afectan al inmunofenotipo celular. Así, se han descrito anomalías en la expresión de antígenos del Sistema Lewis (un grupo antigénico que forma parte estructural de las mucinas) en lesiones de metaplasia intestinal y displasia de pacientes de distintas áreas geográficas, con diferentes tasas de incidencia de cáncer gástrico. Estos estudios han demostrado una buena correlación entre la positividad y grado de severidad de esta anomalía antigénica, con la severidad de las lesiones histológicas e histoquímicas. Estudios de seguimiento han demostrado que la simultánea expresión de antígeno Lewis a anómalo y de sulfomucinas, puede ser considerada como un buen marcador de progresión, útil en la identificación de pacientes de alto riesgo con lesiones precursoras de cáncer gástrico20,21,22.
La mayoría de estos datos están referidos a las lesiones histológicas que acontecen en el seno de una gastritis atrófica que afecta fundamentalmente a la mucosa del antro gástrico y en su relación con el adenocarcinoma gástrico de tipo intestinal localizado principalmente en el antro gástrico.23
El adenocarcinoma de la unión gastroesofágica ha mostrado un rápido incremento en sus tasas de incidencia en las dos últimas décadas, tanto en Europa como en los Estados Unidos. Este aumento en la incidencia de adenocarcinomas de Barrett y del cardias gástrico, no ha sido el resultado de una mejora en los métodos diagnósticos y sugiere fuertemente un mecanismo etiológico distinto al del adenocarcinoma gástrico distal.24. Sin embargo, existen fuertes evidencias basadas en estudios endoscópicos y morfológicos por las que las lesiones de metaplasia intestinal serían también en este tipo de neoplasias, una lesión precursora previa a la malignización de la mucosa en esta localización.25
El adenocarcinoma del esófago distal es un proceso que se desarrolla en el tiempo a través de diversas lesiones entre las que, como en otras localizaciones, el evento principal parece ser el desarrollo de una metaplasia de tipo intestinal. En respuesta al reflujo gastroesofágico, el epitelio escamoso estratificado normal del esófago se ulcera y es reemplazado por un epitelio de tipo columnar metaplásico que puede sufrir cambios progresivos de displasia y, finalmente, originar un adenocarcinoma. La secuencia de lesiones en la progresión maligna del esófago de Barrett parece estar bien establecida y ha sido en su mayor parte inferida mediante el estudio de la mucosa que rodea a los adenocarcinomas. Los factores que promueven el desarrollo de displasia y adenocarcinoma son sin embargo, pobremente conocidos.
Por otra parte, diversos estudios realizados fundamentalmente en los últimos años, han mostrado la alta prevalencia de lesiones de metaplasia intestinal en el cardias gástrico y su frecuente asociación a la infección por Helicobacter pylori. La heterogeneidad en la morfología y en la expresión de mucinas, sugieren que estas lesiones pueden tener el mismo significado como precursoras de cambios neoplásicos a este nivel.
El aumento del adenocarcinoma de cardias puede deberse a diversos fenómenos. Posiblemente una reacción local a la infección por H.pylori que causa en esta zona una inflamación mas intensa que en el cuerpo de estómago y que en ocasiones se sigue de la aparición de metaplasia intestinal. En otras ocasiones una enfermedad por reflujo crónico se asociará a lesiones de la mucosa y posteriormente metaplasia (esófago de Barrett) que cuando afecte a la zona mas baja del esófago originará un adenocarcinoma de la zona. Probablemente en algunas personas se darán ambos mecanismos y no es fácil prever las posibles interacciones biológicas entre ambos fenómenos.

Diagnóstico

La endoscopia es sin duda la prueba diagnóstica por excelencia, sobre todo si se combina con la biopsia. Básicamente las imágenes corresponden a los tipos macroscopicos descritos por Bormann que son:

Tipo I: Polpoideo o fungoide
Tipo II: Ulcerado
Tipo III: Combina los anteriores
Tipo IV: Infiltrante
Tipo V: Crecimiento superficial

En las formas ulceradas , que son las más frecuentes, deben precisarse los signos endoscópicos de malignidad, tales como la irregularidad de la úlcera, su situación sobre una masa vegetante o sus contornos mal delimitados y nodulares. Siempre habrá que tomar múltiples biopsias y confirmar su cicatrización con la toma de nuevas biopsias.
Habrá que estudiar la extensión del tumor mediante técnicas de imagen.
Siempre se ha discutido si los pacientes jóvenes con síntomas dispépticos y sin síntomas de alarma deberían ser tratados de su infección por H.pylori y no necesitaban diagnóstico endoscópico.

Pronóstico

La historia natural del cáncer gástrico termina con la muerte del paciente, bien por metástasis o por un progresivo deterioro del estado general, que incluso puede llegar a la caquexia.
En la gran mayoría de los pacientes la cirugía constituye la mejor alternativa de tratamiento, al resecar el segmento comprometido y remover en forma completa las barreras ganglionares correspondientes, de acuerdo con la situación del tumor. El pronóstico del cáncer gástrico depende fundamentalmente de la profundidad de la invasión cancerosa en el momento de su tratamiento, de su tipo histológico y la extensión del tumor.
El estudio de la supervivencia a los cinco años de observación, después de su tratamiento quirúrgico, muestra claramente la importancia que tiene la profundidad de la invasión cancerosa en este aspecto.
El grado de propagación por la vía linfática también es de gran importancia en el pronóstico del CG. Se extiende en forma escalonada y progresiva, a diferentes grupos ganglionares según la ubicación del tumor, de donde nace el concepto de barrera o estación ganglionar. Estas barreras se designan como N1, N2, N3 y N4 sucesivamente. El estómago drena a 16 grupos ganglionares que componen dichas barreras linfáticas.
El uso de quimioterapia se ha prestado a controversia, pero es evidente que en algunos casos su utilización representa una ayuda para algunos pacientes. La quimioterapia con 5-fluoruracilo, leucovorina y cisplatino antes de la cirugía, seguida por la quimioterapia intraperitoneal, produce mejoría sintomática y reducción notable de los tumores. Sin embargo es muy prematuro concluir que prolonga significativamente la supervivencia.
Los resultados del tratamiento actual del cáncer, utilizando racionalmente todos los recursos disponibles, son promisorios y contrastan fuertemente con los penosos resultados que se observaban hace sólamente unas pocas décadas. Recordemos que en Chile se publicaba en 1969 una supervivencia global a los cinco años de observación de sólo el 3%. En series comparativas debe destacarse la supervivencia a los 5 años que va desde el 94 al 100% cuando la invasión es sólo mucosa y del 82,7 al 92,9% cuando es submucosa. Muy importante además es destacar que el avanzado intermedio, vale decir aquél que compromete hasta la muscular propia, presenta una supervivencia a los cinco años que va desde el 66,6 al 82,2%, según los mismos autores26,27.

Bibliografía

1. Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process: First American Cancer Society award lecture on cancer epidemiology and prevention. Cancer Res 1992;52:6735-6740.
2. Mecklin J-P, Nordling S and Saario J. Carcinoma of the stomach and its heredity in young patients. Scand J Gastroenterol. 1988;23:307-11.
3. Videbaek A, Mosbech J. The aetiology of gastric carcinoma elucidated by a study of 302 pedigrees. Acta Med Scan 1954; 149:137-159.
4. Woolf CM. The incidence of cancer in the spouses of stomach cancer patients. Cancer 1961; 14: 199-200.
5. Hauger M, Harvald B,. Malignant growths in twins. Acta Genet Statist Med. 1961; 11: 372-378.
6. Bonney GE, Elston RC, Correa P, Haenszel W, Zavala DE, Zarama G, Collazos T, Cuello C. Genetic etiology of gastric carcinoma. I. Chronic atrophic gastritis. Genetic Epidemiology. 1986; 3:213-224.
7. Zanghieri G., Di Gregorio C., Sacchetti C., Fante R., Sassatelli R., Cannizzo G., Carriero A. and Ponz de Leon M. Familial ocurrence of gastric cancer in the 2-year experience of a population-based registry. Cancer, 1990;66: 2047-2051.
8. La Vecchia C., Negri E., Franceschi S. and Gentile A. Family history and the risk of stomach and colorectal cancer. Cancer 1992;70:50-55.
9.El-Omar EM, Oien K, Murray LS, El-Nujumi A, Wirs A, Gillen D, Williams C, Fullartron G, McColl KE. Increased prevalence of precancerous changes in relatives of gastric cancer patients: critical role of H.pylori. Gastroenterology 2000; 118:22-4
10.Brenner H, Bode G, Boeing H. Helicobacter pylori infection among offspring of patients with stomach cancer. Gastroenterology 2000; 118: 31-5
11. Lehtola J. Family study of gastric carcinoma. Scand J Gastroenterol 1978 (Suppl 50) 13: 12-54.
12. Matley PJ, Dent D. M. Madden M. V. and Price S. K. Gastric carcinoma in young adults. Ann Surg, 1988;208:593-6.
13. Hanai A. and Fujimoto I. Cancer incidence in Japan in 1975 and changes of epidemiological features for cancer in Osaka. Natl Cancer Int Monogr 1982;62: 3-7.
14. Guilford P., Hopkins J., Harraway J., McLeod M., McLeod N., Harawira P., Taite H., Scoular R., Miller A. and Reeve A. E. E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature, 1998;392:402-405.
15. Gayther S.A., Gorringe K. L., Ramus S. J., Huntsman D., Roviello F., Grehan N., Machado J. C., Pinto E., Seruca R., Halling K., McLeod P., Powell S. M., Jackson C. E., Ponder B. A. J. and Caldas C. Identification of germ-line E-cadherin mutations in gastric cancer families of European origin. Cancer Res Sep 15, 1998;58:4086-4089.
16. Liotta L.A., Steeg P. S. and Stetler-Stevenson W. G. Cancer metastasis and angiogenesis: and imbalance of positive and negative regulation. Cell 1991;64:327-336.
17. Becker K-F., Atkinson M. J., Reich U., Becker I., Nekarda E. H., Siewert J. R and Höfler H. E-cadherin gene mutations provide clues to diffuse type gastric carcinomas. Cancer Res Jul 15, 1994;54:3845-3852.
18. Correa P, Filipe MI, Torrado J. Gastritis and gastric neoplasia. In: Gastritis. Ed DY Graham, RM Genta and MF Dixon. Lippincott Williams& Wilkins, pp 205-216, Philadelphia 1999.
19.Filipe MI, Muñoz N, Matko I et al. Intestinal metaplasia types and the risk of gastric cancer: a cohort study in Slovenia. Int J Cancer 1994; 57:324-9.
20. Watkins WM. Biochemistry and genetics of the ABO, Lewis, and P blood groups systems. Adv Hum Genet 1980; 10:1-136.
21. Mollicone R, Bara J, Le Pendu J, Oriol R. Immunohistological pattern of type 1 (Le a, Le b) and type 2 (X, Y, H) blood group-related antigens in the human pyloric and duodenal mucosae. Lab Invest 1985;53:219-227.
22. Torrado J, Blasco E, Cosme A, Gutierrez-Hoyos A, Arenas JI. Expression of type 1 and type 2 blood group-related antigens in normal and neoplastic gastric mucosa. Am J Clin Pathol 1989;91:249-54.
23. Torrado J, Ruiz B, Garay J, Cosme A, Arenas JI, Bravo JC, Fonzam E, and Correa P. Lewis, secretor, ABO phenotypes, and sulfomucin expression in gastric intestinal metaplasia. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1997;6:287-289.
24. Torrado J, Ruiz B, Garay J, Lopez G Asenjo J., Tovar JA, Cosme A and Correa P. Blood group phenotypes, sulfomucins, and Helicobacter pylori in Barrett´s esophagus. Am J Surg Pathol 1997;21:1023-1029.
25. Pera F, Cameron AJ, Trastek VF, et al. Increasing incidence of the adenocarcinoma of the esophagus and esofagogastric junction. Gastroenterology 1993; 104:510-13.
26. Burmeister R, Benavides C, Covacevich R: Conceptos generales del carcinoma Avanzado. Tratamiento quirúrgico. En: Llorens, Nakamura K (ed).: Diagnóstico y tratamiento de las afecciones gástricas. Tokyo, Instituto Chileno-Japonés de Enfermedades Digestivas y Agencia de Cooperación Internacional del Japón (JICA), 1995.
27.Fuchs CS, Mayer RJ; Gastric Carcinoma. N Eng J Med. 1995; 333:32-41.

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