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Esta informacion es para el uso de los médicos y otros profesionales de la salud. Si usted es un paciente, su médico puede explicarle como usar esta informacion en su caso. |
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Autores: P. Nos Mateu y J. Clofent Villaplana
Tomado de: www.aegastro.es
La enfermedad de Crohn (EC) es una inflamación crónica transmural de etiología desconocida y en cuya patogenia participa una alteración de la respuesta inmune. Puede afectar a la totalidad del tracto digestivo y asociarse a manifestaciones sistémicas y extraintestinales. Presenta determinados patrones clínicos que cursan con una distribución segmentaria a lo largo del intestino y una naturaleza focal y ocasionalmente granulomatosa de las lesiones microscópicas. Su carácter transmural y cicatrizal explica el desarrollo frecuente de estenosis y fístulas. En el curso natural de la enfermedad se alternan frecuentemente brotes de actividad inflamatoria con períodos de remisión, y existe una elevada tendencia a la recurrencia tras la resección quirúrgica de los tramos afectados.
La enfermedad suele manifestarse con alteraciones digestivas inespecíficas que aparecen con carácter recurrente, generalmente en un paciente joven. Los síntomas asociados más frecuentes son el dolor abdominal y la diarrea, aunque también pueden presentarse rectorragia, pérdida de peso con déficit nutricional, fiebre, dolores articulares, afectación anal, entre otros.
Para el diagnóstico se utilizan los criterios de Lennard-Jones, ya que no existen criterios patognomónicos (tabla 1). Deben excluirse causas infecciosas (microorganismos entéricos, parásitos, Clostridium difficile, etc.) y otras entidades que cursen con inflamación intestinal (isquemia, radiación, etc.). El diagnóstico se realiza con el conjunto de datos clínicos, radiológicos, endoscópicos e histológicos, estos últimos obtenidos de las biopsias y/o del examen de la muestra quirúrgica.
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Tabla 1: Criterios de Lennard-Jones. (Haga click en la imagen para verla más grande) |
Se considera «EC definida» cuando existe presencia de granulomas en el estudio histológico junto a otro criterio o, en ausencia de granulomas, existencia de tres criterios. Se define la enfermedad como «probable» con dos criterios en ausencia de granulomas (tabla 1).
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Tabla 2: Clasificación de la enfermedad. (Haga click en la imagen para verla más grande) |
Según el tramo intestinal afectado, se definen los siguientes patrones clínicos de la enfermedad, que presentan algunas características distintivas. Es deseable conocerlos, especialmente si van a utilizarse fármacos con acción local y/o de liberación selectiva y antes de la cirugía.
Gastroduodenal: generalmente acompaña a otras localizaciones, siendo infrecuente como afectación aislada. La sintomatología y las lesiones endoscópicas son por lo general inespecíficas, por lo que es obligado para su diagnóstico el estudio anatomopatológico de éstas.
Yeyunal: la localización en yeyuno (5 %) se manifiesta de forma aislada o en continuidad con el íleon (yeyunoileítis). Generalmente se observa en edades juveniles con patrón obstructivo multifocal recidivante o con sobrecrecimiento bacteriano y malabsorción.
Ileal: la localización aislada del íleon terminal (30 %) puede aparecer como un cuadro agudo de fosa ilíaca derecha. Se suele complicar con la aparición de estenosis y, tardíamente, con fístulas. Tras la cirugía se observa una recurrencia casi constante en el íleon neoterminal.
Cólica: la enfermedad limitada al colon (25 %) se asocia con frecuencia a rectorragias, enfermedad perianal y manifestaciones articulares. Suele respetar el recto. Después de la colectomía se produce la recurrencia ileal en un 20 % de los casos. La afectación exclusiva del colon se ha denominado colitis granulomatosa.
Ileocólica: la afectación del íleon terminal y de áreas en continuidad o salteadas del colon y recto (40 %) se presenta con síntomas de diarrea, dolor abdominal o febrícula. Se asocia a obstrucción, fístulas, abscesos y frecuente necesidad de cirugía.
Se relaciona con el grado de afectación transmural de la enfermedad y refleja más fielmente la variedad de comportamientos clínicos, su agresividad y la necesidad de cirugía.
Inflamatorio: las lesiones mucosas iniciales consisten en ulceraciones superficiales de pequeño tamaño (aftas) que progresan a úlceras profundas lineales rodeadas de una mucosa en empedrado. Evoluciona en forma de brotes de actividad. La resección se indica por fallo del tratamiento médico. Es frecuente la recurrencia posquirúrgica.
Obstructivo (fibrostenosante): se caracteriza por la disminución del calibre de la luz intestinal sin evidencia de fístulas y en ausencia de actividad. Suele presentar una evolución indolente con necesidad tardía de cirugía. Es importante su identificación diagnóstica para evitar el uso ineficaz y prolongado de fármacos, especialmente corticosteroides, ante estenosis establecidas. Los pacientes que presentan este patrón se benefician de una indicación quirúrgica con intención curativa, que se asocia a una baja tasa de recurrencia generalmente también de tipo obstructivo. Ocasionalmente son susceptibles de dilatación endoscópica.
Fistulizante: se asocia con el desarrollo de fístulas intraabdominales o perianales, masas inflamatorias y/o abscesos en el curso de la enfermedad. Es la forma más agresiva, con necesidad precoz de cirugía y rápida recurrencia.
La gravedad es un concepto clínico que refleja el grado sintomático en cada patrón evolutivo. Dado que en la EC no existe buena correlación entre la actividad clínica y los parámetros de laboratorio, hallazgos radiológicos y lesiones endoscópicas, se acepta que el tratamiento deba adecuarse, principalmente, en función de los síntomas. Su estratificación en grado leve, moderado, grave o inactivo determina las diferentes estrategias terapéuticas.
Se han diseñado múltiples índices con el objetivo de cuantificar la actividad inflamatoria, especialmente, desde el punto de vista clínico. El más utilizado es el Crohn's disease activity index (CDAI), que incluye ocho variables independientes, siete de ellas clínicas, y sólo un parámetro analítico (tabla 3). El CDAI es el índice más utilizado en los ensayos clínicos, sin embargo, es difícil de aplicar en la práctica clínica diaria, pues precisa 7 días para la recogida de los datos, y su cálculo es engorroso.
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Tabla 3: Crohn's Disease Activity Index (CDAI). (Haga click en la imagen para verla más grande) |
Por ello, se considera brote leve cuando el paciente tolera la alimentación oral y no presenta signos de deshidratación, fiebre, sensibilidad abdominal o presencia de masa dolorosa a la exploración, ni síntomas o signos de obstrucción. El brote moderado se presenta con dolor a la palpación, febrícula, anemia, pérdida discreta de peso o manifestaciones extraintestinales. En el brote grave el paciente precisa hospitalización por fiebre, vómitos, posible obstrucción intestinal, peritonismo o presencia de una masa dolorosa.
Se define como remisión la ausencia completa de síntomas. El término recidiva se refiere a la reaparición de éstos después de un período quiescente o inactivo. La recurrencia supone la aparición de nueva enfermedad después de una resección quirúrgica con intención curativa.
Como complemento a la valoración clínica, puede ser útil la determinación de ciertos parámetros analíticos (VSG, PCR, fibrinógeno). El control endoscópico no se recomienda para valorar la respuesta al tratamiento convencional, porque no se ha demostrado que la obtención de remisión endoscópica se acompañe de un menor número de recidivas en el seguimiento. Con los inmunosupresores y los nuevos productos biotecnológicos es posible que cambie este concepto.
La EC es un proceso crónico e incurable, sin embargo, la historia natural y el pronóstico se encuentran modificados por las diferentes opciones de tratamiento médico y quirúrgico que pueden ofertarse actualmente. El objetivo primordial del tratamiento consiste en conseguir y mantener la remisión completa de la enfermedad y en evitar y tratar las complicaciones. Se tendrá en cuenta conseguirlo con el menor número de efectos secundarios posible y la mejor calidad de vida para el paciente.
La heterogeneidad clínica de la EC va a requerir un tratamiento individualizado que va a depender en cada momento de la localización, la gravedad y el patrón evolutivo. En la figura 1 se expresa el algoritmo terapéutico para el brote inflamatorio según la gravedad.
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Figura 1. Algoritmo terapéutico para el brote
inflamatorio según la gravedad. Sí: remisión; no: sin remisión. (Haga click en la imagen para verla más grande) |
Como norma general, los aminosalicilatos se utilizan en los brotes leves de enfermedad, los corticosteroides orales en los moderados y los corticosteroides intravenosos en los graves. Los antibióticos y los inmunosupresores se reservan para situaciones especiales que se comentarán con posterioridad. El tratamiento inmunosupresor merece un capítulo específico.
Los aminosalicilatos son uno de los grupos farmacológicos más ampliamente prescritos en la EC, sin embargo, en la actualidad existe un amplio debate sobre su eficacia real.
La sulfasalazina fue el primero que se utilizó, merced a las propiedades antiinflamatorias de la molécula de ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) que incluye su formulación. En los nuevos aminosalicilatos se obvia el otro componente de la sulfasalazina, la sulfapiridina, a la que se atribuían los efectos secundarios observados con el fármaco. En ellos el 5-ASA se libera, tras su administración oral, según un mecanismo diferenciado y en una determinada localización (tabla 4), donde ejerce su acción antiinflamatoria local. El nombre genérico del 5-ASA corresponde a mesalazina en Europa y mesalamina en EE.UU.
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Tabla 4: Formulaciones de los nuevos aminosalicilatos. (Haga click en la imagen para verla más grande) |
La sulfasalazina se ha mostrado muy discretamente superior a placebo en el tratamiento de los brotes de localización cólica o ileocólica. No es útil en las formas ileales, puesto que el 5-ASA se libera merced a la acción de las bacterias del colon. Induce la remisión a dosis elevadas (3-6 g/día) en, aproximadamente, la mitad de los casos, aunque con una alta incidencia de efectos secundarios (20 %). No se ha mostrado útil en el mantenimiento de la remisión.
El 5-ASA también ha mostrado unos beneficios discretos, no en todos los ensayos, pero con una buena tolerancia y práctica ausencia de efectos secundarios. Por ello, está considerado el primer escalón terapéutico en el patrón inflamatorio con actividad leve; se utiliza en dosis de 3,2-4,8 g/día durante 10-16 semanas.
En dos metaanálisis realizados para valorar su utilidad en el mantenimiento de la remisión se confirmó su eficacia frente a placebo, especialmente en la localización ileal e ileocólica, y cuando se utilizaba una dosis alta. En un metaanálisis posterior se estratificaron los pacientes según hubieran sido o no intervenidos, perdiendo la significación estadística este último grupo, quizás por una falta real de eficacia o quizás porque la dosis valorada era insuficiente. Con todo ello, se infiere que el uso clínico del 5-ASA como tratamiento de mantenimiento está por definir y se precisan más estudios para dilucidar en qué subgrupo de pacientes y a qué dosis sería más coste-eficaz. En los protocolos actuales se utiliza en los pacientes que han entrado en remisión recibiendo únicamente 5-ASA.
El 5-ASA también está comercializado para su administración en forma de supositorios, espuma o enemas, pudiendo ser útil su aplicación en las formas de EC en las que exista afectación de colon distal.
Los corticosteroides son el tratamiento de elección en los brotes de exacerbación moderados y graves, y en los leves que no responden a 5-ASA.
La equivalencia de los corticosteroides se detalla en la tabla 5.
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Tabla 5: Equivalencias de los corticosteroides. (Haga click en la imagen para verla más grande) |
Pese a lo extendido del uso de los corticosteroides, no está unánimemente establecida su pauta concreta. En general, en los brotes moderados, se utiliza la administración oral en dosis de 40-60 mg/día de prednisona o prednisolona. En los brotes graves se debe administrar 1 mg/kg/día de prednisolona o su equivalente. Dosis superiores no parecen ofrecer ventajas terapéuticas.
Tampoco existe consenso sobre la pauta de reducción progresiva de la dosis. En general, el tratamiento se mantiene hasta la remisión clínica o durante 2-4 semanas, y después se reduce del orden de 5-10 mg semanales hasta llegar a 20 mg/día. A partir de esta dosis, se disminuye en 2,5-5 mg cada semana hasta su retirada. Se administra la dosis oral completa por la mañana; si con ello no se controlan los síntomas nocturnos, pueden prescribirse 2 o 3 tomas.
El porcentaje aproximado de pacientes que responden a los corticosteroides es del 70-80 %. Los pacientes cuya enfermedad se mantiene en actividad a pesar de dosis plenas de corticosteroides se consideran corticorrefractarios. Antes de considerar un brote como refractario y, sobre todo, si va a indicarse tratamiento inmunosupresor, deben excluirse posibles causas que justificarán la ausencia de respuesta a corticosteroides, especialmente la presencia de una sobreinfección (citomegalovirus , Clostridium difficile , etc.).
Una significativa proporción de pacientes que sí responde a los corticosteroides desarrolla con posterioridad una corticodependencia. Este concepto implica la recidiva precoz tras la suspensión del tratamiento o durante la fase de disminución progresiva de la dosis, de forma que no se consiga su retirada prolongada.
Las situaciones de corticorrefractariedad y corticodependencia son indicación de tratamiento inmunosupresor y/o quirúrgico.
Uno de los principales inconvenientes de los corticosteroides es la aparición de efectos secundarios, entre los que destacan los efectos estéticos (cara de luna llena, acné, etc.), la hipertensión, la hiperglucemia y la pérdida de masa ósea. Se han diseñado nuevos glucocorticosteroides con acción preferentemente local o tópica y menores efectos secundarios. Así, la budesonida es un corticosteroide modificado que, tras su absorción, sufre un importante metabolismo de primer paso hepático. Esto le confiere una baja biodisponibilidad sistémica que hace que sus efectos secundarios sean escasos y la inhibición sobre la producción de cortisol endógeno menor que la acontecida con los corticosteroides clásicos. Su uso estaría indicado como alternativa a los corticosteroides clásicos en los brotes moderados, exclusivamente en las localizaciones ileal con o sin afectación de colon derecho, en dosis de 9 mg durante 8-12 semanas.
Los corticosteroides no han mostrado eficacia en el mantenimiento de la remisión. Existe un subgrupo de pacientes, con necesidades frecuentes de altas dosis y con actividad analítica mantenida, que podrían beneficiarse de dosis bajas (7,5-15 mg de prednisona al día o 6 mg/día de budesonida).
Como en el caso de los aminosalicilatos, pueden administrarse corticosteroides tópicos por vía rectal en los casos en los que el colon distal esté afectado.
Ante el uso frecuente o prolongado de corticosteroides clásicos debe vigilarse el posible desarrollo de osteoporosis. En una reciente revisión sistemática se aconseja el tratamiento simultáneo con calcio (1.000-1.200 mg/día) y vitamina D (400-800 mg/día) a todos los pacientes que reciban tratamiento con corticosteroides.
La idea de que las bacterias intraluminales tienen un papel importante en la etiología de la enfermedad hace que se hayan investigado antibióticos en su tratamiento. Hay datos preliminares que sugieren que la combinación de metronidazol (1 g/día) con ciprofloxacino (1 g/día) podría ser tan eficaz como los corticosteroides en la enfermedad activa, y tal vez ambos fármacos podrían ser también una alternativa a la mesalazina en brotes más leves o como tratamiento de mantenimiento. Sin embargo, se precisan nuevos estudios para confirmar estas hipótesis. Además, los antibióticos no están exentos de efectos secundarios que, por otra parte, aumentan a mayor dosis y duración: es conocido el frecuente desarrollo de polineuropatía periférica con el uso de metronidazol. Los antibióticos son especialmente útiles en el control de la enfermedad perianal (véase Capítulo 28).
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Tabla 6: Controles clínicos y analíticos sugeridos en
la enfermedad de Crohn. (Haga click en la imagen para verla más grande) |
Las indicaciones urgentes están más unánimemente establecidas, la indicación electiva de cirugía debe ser individualizada (tabla 7).
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Tabla 7: Indicaciones de cirugía. (Haga click en la imagen para verla más grande) |
Ante la presencia de una masa abdominal dolorosa a la exploración, es importante diferenciar si se trata de un aumento de la pared intestinal por el proceso inflamatorio o de un absceso. Los corticosteroides estarán indicados en la primera de las situaciones y deberá obviarse su uso en la abscesificación.
El manejo de las fístulas deberá ser multidisciplinario, especialmente ante fístulas complejas o con repercusión importante para el paciente, y habitualmente se requerirá la colaboración de radiólogos (para su evidencia y delimitación), cirujanos y dietistas.
Dentro de las fístulas internas, las ileoileales no suelen causar problemas, habitualmente son hallazgos casuales y no deben tratarse si son asintomáticas. Las ileosigmoideas, cologástricas y coloduodenales suelen tener mayor repercusión por la diarrea secretora secundaria. Las enterourinarias deben sospecharse ante clínica de infecciones urinarias de repetición y la neumaturia y/o fecaluria son diagnósticas. El tratamiento de base es el de la enfermedad, según corresponda por su actividad, y el tratamiento específico se iniciará con metronidazol: 500 mg/8 h. En las fístulas ileovesicales con infecciones urinarias de repetición se añaden pautas de otros antibióticos al tratamiento, según el antibiograma. En las fístulas ileosigmoideas se pautan quelantes de las sales biliares (colestiramina) a la dosis aproximada de 4 g antes de las comidas. La enfermedad fistulizante es, en general, indicación de tratamiento inmunosupresor.
La fistulización externa (enterocutánea) espontánea es excepcional, y suele requerir tratamiento quirúrgico. Lo más habitual es su aparición en el postoperatorio, y en este caso puede responder al tratamiento médico. Su trascendencia la determina sobre todo el flujo presente (alto: > 500 ml/24 h; bajo: < 500 ml/24 h). Las fístulas de alto flujo requieren el empleo de nutrición parenteral total y al metronidazol puede añadirse somatostatina intravenosa. Si existe enfermedad activa deberá tratarse con corticoterapia. Si tras 1-2 semanas de tratamiento la respuesta es nula o pobre debe valorarse el tratamiento con anti-TNF o la cirugía. En las fístulas de bajo débito (< 500 ml/24 h) o con estado general conservado, se inicia el tratamiento con metronidazol (500 mg/8 h p.o.) que puede mantenerse durante 8-12 semanas, tras las que si no hay respuesta se inicia tratamiento inmunosupresor, con anti-TNF, o combinado.
No está definida la mejor actitud terapéutica en los pacientes intervenidos, y, por ello, se suelen utilizar criterios individualizados. Los pacientes que tienen mayor riesgo de recurrencia posquirúrgica son aquellos con evolución previa agresiva y los que presentan una localización ileocólica o ileal. En ellos, se inicia el tratamiento de forma precoz tras la cirugía. Los fármacos que pueden utilizarse son el 5-ASA (3 g/día) o los inmunosupresores (azatioprina o 6-mercaptopurina). Aunque la falta de estudios definitivos obliga a ser poco concluyente, parece que la azatioprina (o 6-MP) es la alternativa más razonable cuando se decida indicar profilaxis de la recurrencia; y cada vez hay más datos que indican que la mesalazina es poco eficaz en este contexto. La budesonida podría estar indicada en un subgrupo de pacientes con enfermedad ileal o ileocecal con patrón inflamatorio, probablemente en combinación con el inmunosupresor, pero los datos objetivos son escasos y procedentes de un análisis posthoc . La recurrencia es menos frecuente en la colitis granulomatosa y tras la realización de una ileostomía definitiva.
Si se decide no tratar, la reaparición de lesiones endoscópicas a los 6 meses permite seleccionar los candidatos a recibir tratamiento. Tras una resección ileal o ileocólica, la presencia en el íleon neoterminal de una inflamación moderada (ileítis aftosa difusa) indica la necesidad de instaurar tratamiento que prevenga su progresión. No está definido cuál es el mejor fármaco para ello, probablemente la mejor alternativa sean los inmunosupresores.
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