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Esta informacion es para el uso de los médicos y otros profesionales de la salud. Si usted es un paciente, su médico puede explicarle como usar esta informacion en su caso. |
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Autores: A. López San Román y J.
Villarrubia Espinosa
Tomado de: www.aegastro.es
Un linfoma intestinal (LI) es un tumor de estirpe linfoide cuya afectación exclusiva o primaria radica en el intestino, sin prejuzgar su origen o extensión. Por convenio, el término se aplica a los linfomas no hodgkinianos (LNH) y queda excluido de este epígrafe el linfoma de Hodgkin, que presenta características propias independientes de su localización y que, por otra parte, es excepcionalmente escaso en el tubo digestivo. También se excluyen aquellos casos en los que el intestino queda afectado de manera secundaria en el curso de un linfoma de otro origen.
Aunque en la actualidad esto puede variar, clásicamente se han establecido 4 criterios para el diagnóstico de un linfoma gastrointestinal (Dawson):
Ausencia de adenopatía palpable en la exploración clínica.
Ausencia de adenopatías mediastínicas en una radiografía de tórax.
Recuento y diferencial leucocitario normales.
Demostración quirúrgica de que la enfermedad se limita a intestino y ganglios adyacentes, sin afectación hepática ni esplénica.
En conjunto, los LNH del tubo digestivo son los linfomas extraganglionares más frecuentes, aunque a esta cifra contribuyen sobre todo los linfomas gástricos. Se trata de una entidad que posiblemente se encuentre en aumento. En la mayor parte de los casos, se trata de tumores de estirpe B relacionados con el tejido linfoide asociado a mucosas, más conocido por sus siglas inglesas MALT.
Para el ámbito occidental, se puede estimar que su incidencia está en torno a 1 caso por 100.000 habitantes/año.
La literatura acerca de los linfomas en general ha adolecido de una falta de uniformidad en los diagnósticos y clasificaciones. En el caso de los LI, esto no ha sido diferente. A lo largo del curso de la historia, se han aplicado a éstos las sucesivas clasificaciones que la comunidad médica ha generado (Rappaport, Lennert, Working Formulation, REAL, Organización Mundial de la Salud).
La gran mayoría de los LI son de tipo no hodgkiniano, con marcado predominio de los de estirpe B. En el momento actual, el consenso internacional acepta que los LI se deben clasificar según el sistema propuesto por la Organización Mundial de la Salud. En ella, frente a la simplicidad clasificatoria clínica de la Working Formulation, se impone la más exacta pero más compleja clasificación anatomopatológica. Se define en ella cada linfoma por criterios morfológicos, inmunofenotípicos, genéticos y clínicos. Los intentos previos de clasificar los LI (Hall 1988, Isaacson 1989) han sido tenidos en cuenta, así como el concepto de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT).
Aunque, en teoría, cualquier linfoma puede desarrolarse en esta localización, los más frecuentes son:
Linfoma B tipo MALT de zona marginal extranodal.
Linfoma T intestinal asociado a enteropatía.
Enfermedad inmunoproliferativa de intestino delgado o IPSID (incluye lo antes denominado enfermedad de cadenas pesadas alfa y linfoma mediterráneo).
Linfomas asociados a inmunodepresión.
Es una enfermedad de adultos que con frecuencia se asocia a enfermedades autoinmunes o inflamatorias (como por ejemplo la gastritis por Helicobacter pylori ). Suele ser localizado, aunque se puede transformar en linfoma de células grandes. Se piensa que aparece sobre una inflamación crónica, y que al menos durante parte de su desarrollo precisa la continuación del estímulo antigénico para perpetuarse. En su histología, es característica la presencia de las lesiones linfoepiteliales por infiltración glandular.
Deriva de los linfocitos T intraepiteliales. A pesar de su denominación, una gran parte de los pacientes no tiene historia previa de enteropatía clínica. Son escasos, propios del adulto y de naturaleza agresiva. Aparecen como un tumor ulcerado de yeyuno o íleon, con áreas vecinas de atrofia vellositaria.
Es una proliferación de células linfoides B que afecta de manera primaria y fundamental al sistema secretorio IgA, con secreción de moléculas IgA anormales que carecen de cadenas ligeras. Se trata de un cuadro más frecuente en el área mediterránea y Oriente Próximo (en áreas con frecuente infestación por enteropatógenos y bajo nivel socioeconómico), que afecta a pacientes jóvenes (15-35 años). Se discute más adelante con mayor extensión.
En la última propuesta de la Organización Mundial de la Salud se decidió que no era necesaria una clasificación propia para estos linfomas, y que debe bastar con indicar los tipos específicos de linfomas que aparecen en la inmunodepresión, así como sus aspectos diferenciadores. Sin embargo, sí se debe emplear una clasificación para el más amplio grupo de los trastornos linfoproliferativos postrasplante.
En diversas situaciones de inmunodepresión pueden desarrollarse linfomas. Independientemente de la causa de la inmunodepresión, tienden a presentar un alto porcentaje de formas extraganglionares, una de las cuales es la afectación digestiva.
Los casos más frecuentes son los observados en el sida y en el trasplante de órganos sólidos. En el primero, son la segunda neoplasia más frecuente, tras el sarcoma de Kaposi. En sus variantes de alto grado y grado intermedio sobre pacientes VIH positivos, constituye un indicador de esta enfermedad. Se trata de tumores por lo general agresivos, en general de estirpe B, y destaca el tipo difuso de células pequeñas no hendidas (tipo Burkitt). Sin embargo, en su localización intestinal suelen ser de tipo inmunoblástico de célula grande. El 90 % de los pacientes se encuentran en estadio IV en el momento del diagnóstico, con frecuentes síntomas B. Destaca el aumento relativo de linfomas de colon y recto frente a lo observado en la población general. En el caso del trasplante de órganos sólidos, se trata en general de linfomas agresivos, con alta frecuencia de formas extranodales. Están relacionados con la inmunodepresión, y son tanto más frecuentes cuanto más intensa sea ésta (trasplante intestinal y de órganos torácicos). Parece que los regímenes inmunosupresores que contienen ciclosporina A son más propensos a asociarse a esta complicación.
Los LI afectan principalmente al intestino delgado, donde se localizan 2/3 a 3/4 de los casos. La distribución anatómica se relaciona en parte con el tipo de tumor. Los linfomas MALT son más frecuentes en intestino delgado terminal, y los asociados a enfermedad celíaca y la EIPID prefieren localizaciones más proximales. Pueden ser localizados o difusos, y son multicéntricos en aproximadamente el 20 % de los casos.
La presentación clínica depende obviamente de la localización y del tipo. En general, los síntomas B son escasos y aparecen en enfermedad de alto grado, con extensión ganglionar y afectación medular.
Los linfomas MALT de intestino delgado se presentan con más frecuencia como cuadros suboclusivos u oclusivos o como síndrome general. La perforación como primera presentación es posible, pero es más frecuente observarla en el curso de la evolución. Aunque puede existir un cierto grado de malabsorción, la presentación como síndrome malabsortivo es más clásica en la EIPID. En cuanto al linfoma asociado a enfermedad celíaca, aparece casi siempre en adultos (edad media: 50 años) tras un intervalo muy variable después del diagnóstico de ésta (de 2-3 meses a $ 30 años) y cursa en general como una reaparición de síntomas compatibles a los iniciales a pesar del cumplimiento de la dieta sin gluten, aunque pueden predominar otros síntomas escasos en la enfermedad celíaca no complicada, como el dolor abdominal. Hay evidencias indirectas, pero muy convincentes, que señalan que el riesgo es mayor cuando no se lleva una dieta estricta sin gluten.
Desde los años sesenta, se comenzó a detectar un cuadro de LI asociado a malabsorción en el que la pared intestinal se encontraba infiltrada por plasmocitos de aspecto benigno, y, entre ellos, linfocitos malignos dispersos. A esto se denominó linfoma mediterráneo. Posteriormente se identificó la presencia en estos pacientes de moléculas anormales de IgA que carecían de cadenas ligeras. Se llamó a esta situación enfermedad de cadenas pesadas. Este panorama se confundía aún más ante la presencia de pacientes con transición desde formas benignas a malignas y de otros con presencia de cadenas pesadas, pero sin linfoma. Se alcanzó finalmente el consenso de denominar a este conjunto de entidades enfermedad inmunoproliferativa de intestino delgado (EIPID/IPSID). Se trata en definitiva de una proliferación de linfocitos B, con producción de moléculas anormales de IgA, carentes de cadenas ligeras, y que afecta única o fundamentalmente a intestino y ganglios mesentéricos.
Histológicamente, se ha clasificado en tres estadios (Galian, 1977), según su grado de extensión, lo que afecta a las decisiones de tratamiento:
Estadio A, con infiltrado de células plasmáticas maduras, o mixto linfoplasmocitario, de la lámina propia; atrofia de vellosidades inconstante y variable.
Estadio B, con infiltrado plasmocitario o linfoplasmocitario atípico, con células parecidas a inmunoblastos que se extienden al menos hasta la submucosa; atrofia vellositaria subtotal o total.
Estadio C, proliferación linfomatosa que invade toda la pared intestinal.
A su vez, cada uno de estos estadios puede presentar invasión nodal local o distante, e incluso afectar a otros órganos, pero con conservación de las características citológicas del patrón intestinal.
Clínicamente, predomina el síndrome de malabsorción, pudiendo aparecer edemas, acropaquias o masa abdominal. Los estudios radiológicos y la enteroscopia muestran engrosamiento de pliegues y dilatación difusa del intestino, a veces con úlceras.
En su diagnóstico, la clave es la demostración (preferiblemente por inmunoselección) de la presencia en suero u otros líquidos de cadenas pesadas alfa. Esto suele ser más fácil en estadios precoces. Sin embargo, en cualquier estadio se puede detectar este componente mediante inmunofluorescencia o tinciones de inmunoperoxidasa en la mucosa afectada.
En la actualidad, se tiende a incluir la EIPID dentro de los linfomas MALT, debido sobre todo a la presencia de folículos reactivos mucosos y de lesiones linfoepiteliales.
La estadificación de los LNH permite diseñar adecuadamente el tratamiento y aventurar el pronóstico. Para una estadificación adecuada, deben tenerse en cuenta una serie de premisas:
Los linfomas pueden ser multicéntricos en un 20 % de los casos.
La toma de biopsias debe ser múltiple, ya que un mismo tumor puede tener diferentes grados en distintas zonas.
Algunas entidades, como la poliposis linfomatosa múltiple, pueden afectar a estómago, intestino delgado y colon.
En algunos tumores MALT puede existir enfermedad síncrona.
La laparotomía se ha utilizado con frecuencia en la estadificación de estos tumores para eliminar la posibilidad de perforación durante el tratamiento (5-15 %), pero hay que tener en cuenta que la mortalidad operatoria de la laparotomía de estadificación puede superar a la de la complicación que se intenta prevenir.
En general, se pueden enumerar una serie de acciones que resultan imprescindibles ante el diagnóstico de LI, con el objetivo de planificar adecuadamente el tratamiento:
Estudio histológico e inmunofenotipo de las muestras originales.
Exploración física completa que incluya el anillo de Waldeyer y la presencia de adenopatías, con investigación activa de cualquier lesión sospechosa.
Aspirado y biopsia medulares, con inmunotipificación.
Hemograma con recuento diferencial, LDH sérica basal e inmunoelectroforesis de suero.
Radiografía de tórax y tomografía computarizada abdominal.
Gammagrafía con galio.
Documentación de enfermedades asociadas: estudio inmunológico, serología a VIH, estudio de enfermedad celíaca (incluyendo en linfomas T anticuerpos antiendomisio y antigliadina y tipificación HLA-DQ2), estudio de enfermedad inflamatoria intestinal.
Si no hay laparotomía de estadificación realizar estudio baritado de intestino delgado y endoscópico de tracto gastrointestinal superior y colon para descartar lesiones síncronas.
El papel de la ecoendoscopia en las lesiones accesibles no ha sido aún validado, pero estima correctamente la profundidad lesional.
Una vez obtenidos todos los datos, estaremos en condiciones de clasificar el estadio del linfoma. Se emplea la clasificación de Ann Arbor, modificada por Musshoff, que está reflejada en la tabla 1.
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Tabla 1: Estadificación de los linfomas no
hodgkinianos digestivos. (Haga click en la imagen para verla más grande) |
La visión clásica del tratamiento de los LI ha sido predominantemente quirúrgica. No obstante, en el momento actual, el abordaje terapéutico sobrepasa en mucho a la mera escisión seguida de terapia de consolidación, y es obligado que el tratamiento sea multidisciplinario.
Es frecuente que este tumor se diagnostique a raíz de una laparotomía, por lo que en algunos casos, tras el estudio de la muestra quirúrgica y de extensión, podemos encontrarnos ante estadios I y II en los que se ha extirpado completamente el tumor. El punto de vista clásico era que de no haber enfermedad residual detectable se había obtenido un tratamiento adecuado con la resección. En la actualidad, ante histologías muy favorables, se recomienda completar el tratamiento quirúrgico con radioterapia (20-25 Gy totales). Si se trata de histología agresiva, se recomienda asociar quimioterapia seguida de radioterapia. Esto se debe a que la aplicación de radioterapia local puede ir seguida de hasta un 60 % de recidivas fuera del campo radiado. En estos casos, los regímenes más comúnmente usados se basan en combinaciones de ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona, doxorrubicina, bleomicina y metotrexato. No es posible, dado el corto número de pacientes y la variabilidad de las pautas sugeridas, indicar un tratamiento basado en la evidencia. La mejor recomendación que se puede hacer es que estos pacientes queden incluidos en ensayos clínicos multicéntricos que permitan consolidar resultados y conocimientos.
En casos en los que la resección completa no sea posible o en otros más avanzados, en general se indica quimioterapia con regímenes que incluyan antraciclina. A veces se complementa con radioterapia.
Esta entidad se inscribe dentro de los linfomas MALT, pero tiene ciertas características propias. Se presenta como enfermedad difusa, con múltiples lesiones polipoides que pueden afectar a cualquier porción del tubo digestivo. La histología recuerda a la zona del manto del folículo linfoide. Sus células expresan marcadores B y T, y frecuentemente afecta a localizaciones extraintestinales. En estos pacientes se hace siempre necesaria la quimioterapia con regímenes basados en antraciclinas. Quizás haya un papel para el trasplante medular autólogo tras la primera remisión.
Se trata de un linfoma de células T, con predominio más proximal que el de los linfomas MALT. Aunque el tratamiento no varía, hay que señalar que se trata, por lo general, de tumores más agresivos, con alta frecuencia de perforación y peor pronóstico.
En los linfomas asociados a sida, el tratamiento de elección es quimioterápico, con alta frecuencia de intolerancia, infecciones y perforaciones. El pronóstico es malo, aunque la muerte es con frecuencia debida a causas diferentes al linfoma.
Para los asociados a inmunodepresión no existe un tratamiento específico. En formas locales y de bajo grado, la resección asociada a una disminución de la inmunodepresión (o incluso a su retirada en trasplantes de órganos no vitales) puede ser suficiente. A pesar de la probable implicación de virus (Epstein-Barr) en su etiopatogenia, los tratamientos antivirales no han sido uniformemente eficaces. Es más frecuente, sin embargo, que se trate de formas agresivas. En ellas, se empleará quimioterapia, aunque los resultados son malos (respuesta del 50 %, alta frecuencia de intolerancias e infecciones).
En las formas iniciales (estadio A) se ha usado con frecuencia tratamiento antibiótico asociado o no a esteroides, obteniendo remisiones a veces duraderas y con índices de respuesta entre el 30 y el 60 %. Las pautas empleadas son muy variables, pero destaca el tratamiento con tetraciclina de 250 mg/6h, metronidazol o metronidazol más ampicilina. La respuesta suele ser espectacular en lo referente a la malabsorción asociada. Los tratamientos deben prolongarse (en el caso de las tetraciclinas, hasta 6 meses). Se recomienda valorar precoz e insistentemente la presencia de enfermedad avanzada, sobre todo ante malas respuestas clínicas. También es necesario un estrecho seguimiento clínico. Los no respondedores o los afectados por formas avanzadas pueden ser tratados mediante irradiación abdominal total o, más frecuentemente, quimioterapia. En ese caso se usan pautas similares a las descritas en el caso de los linfomas MALT. Se pueden esperar índices de remisión completa en torno al 60 %. Es importante, en opinión de algunos, asociar tratamiento antibiótico aunque se use quimioterapia.
El tratamiento de los linfomas gástricos indolentes de bajo grado mediante erradicación de H. pylori es ya una aproximación aceptada. Menos explicable es el efecto de esta erradicación sobre linfomas de yeyuno y colon, comunicado hasta ahora en la literatura. Esta opción debe ser valorada, por el momento, muy prudentemente.
Aunque el pronóstico es muy variable, las cifras globales pueden estar en una supervivencia entre el 45 y el 65 % a los 5 años. La ausencia de perforación, el diagnóstico en estadios precoces (I y II), el estado funcional de los pacientes y la menor edad de éstos se han identificado como determinantes de buen pronóstico.
Una vez completado el tratamiento, el paciente debe ser revisado frecuentemente (cada 3 meses) y repetir las pruebas que fueron positivas al diagnóstico cada 3 a 6 meses. Consideraremos que un paciente está en remisión completa si todas las localizaciones inicialmente afectadas por linfoma permanecen libres, con normalización de todos los hallazgos de laboratorio y radiológicos relacionados con el linfoma, por un período mínimo de un mes después del tratamiento. Hablamos de remisión parcial si la reducción sobrepasa el 50 %.
El tratamiento de los LI no se define fácilmente ni, en general, es accesible a estudios controlados, pues se trata de enfermedades poco frecuentes y con gran heterogeneidad. De los diferentes tipos, los linfomas MALT responden a resección más radioterapia en formas muy localizadas e indolentes, pero requieren quimioterapia y radioterapia en formas difusas o de alto grado. Los linfomas T asociados a enfermedad celíaca y los asociados a inmunodepresión tienen peor pronóstico y menor tasa de respuesta. La enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado presenta aspectos diferenciales en su tratamiento, ya que en fases iniciales responde a antibióticos de amplio espectro, siendo preciso asociar quimioterapia en estados más avanzados.
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