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Cáncer de páncreas: diagnóstico y tratamiento.

J.L. Vázquez-Iglesias
Tomado de: http://www.postgrado.com

Introducción

El cáncer de páncreas se presenta con una incidencia de 8 a 10 casos por 100.000 habitantes por año en muchos países industrializados de Europa1. Esta incidencia es superior a la que se registraba hace pocos años2. En España, la incidencia de cáncer de páncreas ha subido de forma espectacular en la segunda mitad del siglo XX, con un aumento de la misma cercana al 200%3. El cáncer de páncreas es la cuarta causa de muerte por cáncer en Estados Unidos, tanto en hombres como en mujeres1,4,5. Hasta las últimas fases evolutivas, que es cuando se establecen la mayoría de los diagnósticos, el cáncer de páncreas es una enfermedad de evolución silenciosa e insidiosa. Dado que la enfermedad se diagnostica habitualmente cuando ya no está confinada al páncreas, tiene una tasa de supervivencia a 1 año de un 15-20%, y cuando se valora la supervivencia a 5 años, dicha cifra se reduce a un 2-4%1,6. Solo cuando el cáncer de páncreas es pequeño (menor de 2 cm.), asienta en la cabeza del órgano, y no existen metástasis ganglionares ni invasión de órganos vecinos, pueden esperarse tasas de supervivencia del 20% a los 5 años. A lo largo de los años se ha investigado la posible existencia de factores de riesgo que influyan en la aparición del cáncer de páncreas. En este sentido, se han invocado desde factores de tipo demográfico hasta condiciones personales que, con un riesgo mayor o menor, podrían guardar relación con el cáncer de páncreas7, y que resumimos en la Tabla I.

Tabla I: Factores de riesgo en la aparición de cáncer de páncreas (modificado de Gold EB, Goldin SB. 1998).
Riesgo Aumentado
Factores demográficos
Edad avanzada
Raza negra
Sexo masculino
Religión judía
Factores personales
Cáncer de colon familiar
no polipoideo
Cáncer de mama familiar
Síndrome Peutz-Jeghers
Melanoma familiar
múltiple atípico
Pancreatitis hereditaria
Factores ambientales
Tabaco

Riesgo Posible


Geográficos





Diabetes
Pancreatitis crónica
Hormonas sexuales
Tumores endocrinos
Fibrosis quística
Anemia perniciosa

Dieta alimenticia

Riesgo No Comprobado
Nivel socioeconómico
Emigración





Cirugía de úlcera péptica
Colecistectomía








Alcohol
Café
Radiación

Riesgo Disminuido








Amigdalectomía
Enfermedades alérgicas

La incidencia de cáncer de páncreas es claramente más alta en personas de edad avanzada, y en algunos colectivos étnicos. El 80% de los casos se presentan en pacientes con edades comprendidas entre los 60 y 80 años, y en Estados Unidos es mucho más frecuente en individuos de raza negra y de origen japonés que entre la población blanca, lo que puede sugerir la existencia de factores genéticos o medioambientales8. Aunque el sexo masculino sea considerado como un factor de riesgo, hoy sabemos que las diferencias de incidencia y mortalidad por cáncer de páncreas entre hombres y mujeres se están reduciendo en muchos países9. El padecimiento de algunas enfermedades puede tener relación con el cáncer de páncreas. La pancreatitis crónica parece ser un factor de bajo riesgo, excepto en los casos de pancreatitis hereditaria7,10. El cáncer de páncreas se presenta también como formando parte de un espectro tumoral hereditario, en asociación al cáncer de colon familiar no polipoideo (variante de Lynch II), al melanoma familiar, al cáncer de mama familiar, o en los síndromes de Peutz-Jeghers y de Gardner11. El factor de riesgo mejor establecido es, sin duda, el tabaco12. Existe una clara relación entre el número de cigarrillos consumidos y la aparición de cáncer de páncreas, y el mecanismo puede ser a través de componentes N-nitroso, que se sabe inducen la aparición de cáncer de páncreas en animales de laboratorio, y los cuales están presentes en el humo de los cigarrillos13. Los componentes nitrosos causan hiperplasia de los ductos pancreáticos, que puede ser una lesión precursora del adenocarcinoma pancreático. Se supone que hasta un 25% de los cánceres de páncreas pueden tener como precursor al consumo de tabaco14. Muchos de los análisis de los posibles factores de riesgo se basan en datos estadísticos, los cuales se extraen de los existentes en algunas áreas geográficas, en general los de los países más desarrollados, por lo que siempre suponen una visión parcial, y sesgada, del problema. Además, la interpretación de datos de este tipo es variable en el tiempo, ya que todos sabemos que un factor dietético puede ser considerado como de riesgo durante unos años, y luego considerarse como inofensivo o hasta de protección. Por ello, aun nos queda mucho camino por recorrer para poder tener una explicación satisfactoria sobre la etiopatogenia del cáncer de páncreas.

Cuadro clínico y modalidades de presentación

El cuadro clínico del cáncer de páncreas generalmente es inespecífico, por lo que la mayoría de los pacientes son diagnosticados en estadios avanzados. La ya comentada evolución insidiosa de esta enfermedad, hace que los tres pilares básicos de todo diagnóstico clínico: historia clínica y exploración, pruebas analíticas y técnicas de imagen, permitan sólo un diagnóstico precoz en contadas ocasiones, y, por tanto, las posibilidades de tratamiento eficaz son muy reducidas9. El cuadro clínico no tiene un patrón nítido de inicio, aunque se han distinguido cuatro formas distintas de comenzar el proceso sintomático15. La primera, serían manifestaciones sugestivas de enfermedad biliar con molestias en hipocondrio derecho, e incluso historia de colecistectomía reciente. La segunda forma, está constituida por pacientes que pierden peso sin causa aparente. Un tercer grupo estaría constituido por pacientes con desarrollo de diabetes sin historia familiar previa, o en los que empeora una diabetes ya conocida. Por último, una cuarta forma de comienzo sintomático sería la aparición de dolor de tipo ulceroso y con endoscopia normal. Estas cuatro formas de comienzo son poco específicas, y por ello las posibilidades de diagnóstico casual del cáncer de páncreas no son despreciables. Por otra parte, la sintomatología del cuadro clínico establecido varia con la localización del tumor. El cáncer de cabeza de páncreas suele tener ictericia obstructiva, y los de cuerpo y cola dolor abdominal irradiado a espalda16. Cuando la ictericia, o los síntomas relacionados con la misma, como el prurito, son la primera manifestación de la enfermedad, el pronóstico de los pacientes mejora. Casi un 90% de los pacientes tendrán pérdida de peso y caquexia, mientras que naúseas y vómitos los presentan el 30-40%, y muchos pueden presentar un variado grupo de síntomas, como digestiones pesadas, meteorismo, flatulencia, cambio del ritmo intestinal, esteatorrea...17. El mejor pronóstico se tiene en aquellos pacientes que la exploración clínica es anodina. La existencia de una masa abdominal palpable, una vesícula distendida (signo de Courvoisier), edemas o distensión abdominal no hace más que ensombrecer el pronóstico. En la Tabla II, resumimos los síntomas y signos más frecuentes de los pacientes con cáncer de páncreas, con la frecuencia de presentación según diversas series.

Tabla II: Síntomas y signos más frecuentes del cáncer de páncreas.

Síntomas
-Anorexia, pérdida de peso, caquexia   50-90%
-Dolor abdominal
(epigastrio irradiado espalda)               40-90%
-Ictericia progresiva                             40-80%
-Diabetes (sin antecedentes)
(progresión de diabetes conocida)        20-85%
-Síntomas depresivos                          25-75%
-Prurito (en ocasiones sin ictericia)       25-60%
-Naúseas y vómitos                             30-40%

Signos
-Masa abdominal palpable (epigastrio)  25-30%
-Fiebre (sin foco infeccioso conocido)   15-20%
-Vesícula distendida no dolorosa
(signo de Courvoisier)                          10-15%
-Edemas en extremidades inferiores     10-15%
-Distensión abdominal                         10-15%

Marcadores tumorales

Se puede definir como marcador tumoral a cualquier sustancia que, medida en concentraciones anormalmente altas en un fluido corporal o tejido, puede detectar malignidad, e incluso definir el punto de origen. Muchos investigadores creen que el futuro del diagnóstico precoz del cáncer de páncreas puede estar en los marcadores tumorales, aunque en el momento actual su utilidad clínica es escasa. Para el diagnóstico biológico del cáncer de páncreas se han probado una variada gama de sustancias como marcadores tumorales, desde enzimas (amilasa, lipasa, elastasa...) y hormonas (insulina, gastrina, glucagón...) hasta oncogenes (K-ras) y genes supresores de tumor (p53), pasando por proteínas oncofetales (CEA, AFP...) y los antígenos asociados al tumor (CA 19-9, CA 125, Ca 72-4, Span-1...) (18). Y precisamente es un antígeno asociado a tumor, el CA 19-9, que es sintetizado por las células de los ductos pancreáticos y biliares, así como por los epitelios gástrico, colónico, salival y endometrial, el marcador tumoral más utilizado en los pacientes en que se sospecha la presencia de cáncer de páncreas18,19. El nivel de este marcador se relaciona con la carga y expresión tumoral, y puede ser normal en pequeños tumores20, estimándose que solo la mitad de los pacientes con tumores de 2 cm., o menores, lo tienen elevado11. Malesci et al. , en una serie de 110 pacientes sospechosos de cáncer de páncreas, observaron elevación del CA 19-9 en 45 de los 54 que finalmente se diagnosticaron de cáncer de páncreas, mientras que entre los 56 restantes solo hubo niveles elevados en 18, lo que significa una sensibilidad del 83% y una especificidad del 68%21. Otras series dan sensibilidades un poco inferiores. Hay que tener presente que entre un 5-15% de los pacientes no pueden sintetizar este antígeno por ser Lewis negativo 22, por lo que, en ese supuesto, los valores permanecerán normales aún en caso de grandes tumores. Asimismo, y dado que el CA 19-9 se sintetiza en otros órganos, puede elevarse tanto en procesos tumorales ajenos al páncreas, como en otro tipo de situaciones clínicas, como pancreatitis aguda y crónica, obstrucción biliar benigna o cirrosis.

Los métodos de imagen en el diagnóstico y la estadificación

En el último cuarto de siglo se han introducido en la práctica clínica un número importante, y variado, de métodos diagnósticos, que se han mostrado útiles tanto en el diagnóstico como en la estadificación de muchos tumores, entre ellos el cáncer de páncreas. El clínico dispone de un abanico tal de posibilidades que a veces es difícil decidir el orden en que deben utilizarse los métodos diagnósticos. Métodos diagnósticos que, además, son los mismos que se utilizan para la estadificación tumoral (Tabla III).

Tabla III: Cáncer de páncreas. Métodos de diagnóstico y estadificación.
  • Ultrasonografía abdominal (con Doppler en color).
  • Tomografía computerizada (con contraste dinámico).
  • Tomografía computerizada helicoidal.
  • Colangiopancreatografía por resonancia magnética.
  • Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica.
  • Ultrasonografía endoscópica.
  • Arteriografía.
  • Laparoscopia.
  • Ultrasonografía laparoscópica.
  • Ultrasonografía intravascular.
  • Tomografía de emisión de positrones (PET).

Los métodos más antiguos en el tiempo, que ya se han convertido en clásicos, son la ultrasonografía abdominal (US), la arteriografía, la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE), la tomografía computerizada (TC) y la laparoscopia. Todos ellos siguen teniendo su utilidad, aunque la introducción paulatina de métodos de exploración más sofisticados siempre hace pensar en el posible olvido de los antiguos. Entre los métodos más recientes, tenemos la ultrasonografía endoscópica (USE), la tomografía computerizada helicoidal (TCH), la colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM), y la tomografía de emisión de positrones (PET).
El primer paso importante es establecer un diagnóstico de certeza de la existencia de un cáncer de páncreas, poralguno o algunos de los métodos de imagen de que disponemos. Una vez efectuado el diagnóstico se procederá a la estadificación tumoral.
La US sigue siendo la primera opción, entre las técnicas no invasivas, para valorar la posible existencia de una neoplasia pancreática, tanto por su disponibilidad y versatilidad como por los resultados que con ella se obtienen9. Con la ultrasonografía se pueden detectar masas de 2 cm. o mayores, la dilatación de las vías biliares y de los conductos pancreáticos, la existencia de adenopatías y metástasis hepáticas, y la presencia de ascitis. Sin embargo, la presencia de aire es su mayor enemigo. La precisión de la TC, sobre todo de la TC Helicoidal, hace que en la actualidad se la considere como un método superior a la US23,24. El cáncer de páncreas suele mostrarse en la CT como una lesión hipodensa focal, y pueden ser detectados tumores incluso un poco menores de 2 cm. Esta técnica permite también ver prácticamente todo el cortejo acompañante del cáncer de páncreas (dilatación de los conductos biliares y pancreáticos, metástasis hepáticas, adenopatías, invasión vascular, ascitis). La sensibilidad de la TC es algo superior a la de la US, y además es menos dependiente de la experiencia del explorador, o de la existencia de gas abdominal. La resonancia magnética convencional no aporta prácticamente ningún dato de interés sobre la TC (24). La CRPM se ha mostrado con una mayor sensibilidad que la TC25, pero se necesitan estudios comparativos entre ambas técnicas. La CPRE muestra imágenes directas de los conductos pancreáticos, que es el lugar en que se originan la mayoría de los cánceres de páncreas, por lo que su sensibilidad es alta, cercana al 92%26,27. La CPRE permite ver las alteraciones de los conductos pancreáticos y de las vías biliares, incluso pequeñas alteraciones, así como efectuar cepillado para citología o aspirado del jugo pancreático. Además une su faceta de tratamiento paliativo, mediante la inserción de prótesis biliares28 y pancreáticas, aunque no hay beneficio real sobre la evolución de la inserción de prótesis biliares en pacientes subsidiarios de cirugía 29. Quizás el mayor inconveniente de la CPRE sea su dificultad para distinguir a veces lesiones neoplásicas y de pancreatitis crónica. La USE es hoy considerada como el método ideal para la estadificación del carcinoma de páncreas 27,30. La posibilidad de identificar el páncreas desde estómago y duodeno, permite una precisión importante, y realizar punción para biopsia dirigida, así como poder ver la infiltración de estructuras vecinas, tanto sólidas como vasculares, al tiempo que es el mejor sistema de identificación de adenopatías pancreáticas y peripancreáticas. Recientemente, la USE se ha mostrado también eficaz como medida terapéutica, al poder llevar a cabo neurolisis celíaca guiada por USE 31. Otras técnicas, como la punción aspiración con aguja fina y la laparoscopia, permiten una aproximación diagnóstica sobre todo en lo que hace referencia a la anatomía patológica de los tumores. La tomografía de emisión de positrones (PET), utiliza análogos radiactivos de la glucosa, y se ha mostrado eficaz en la distinción entre cáncer de páncreas y pancreatitis crónica, así como en la identificación de pequeños tumores, pero aún es pronto para extraer conclusiones sobre su eficacia real.

Tabla IV: Cáncer de páncreas. Definiciones TNM.
T Tumor primario.
TX El tumor primario no puede evaluarse.
T0 No hay evidencia de tumor primario.
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumor limitado al páncreas, <2 cm. de diámetro.
T2 Tumor limitado al páncreas, >2 cm. de diámetro.
T3 Tumor que infiltra duodeno, vía biliar y/o tejido peripancreático.
T4 Tumor que infiltra estómago, bazo, colon y/o grandes vasos sanguíneos adyacentes.
N Ganglios linfáticos regionales.
NX Los ganglios linfáticos regionales no pueden evaluarse.
N0 No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales.
N1 Existen metástasis en ganglios linfáticos regionales.
M Metástasis a distancia.
MX Las metástasis a distancia no pueden ser evaluadas.
M0 No hay metástasis a distancia.
M1 Existen metástasis a distancia.

Una vez efectuado el diagnóstico de presencia de un cáncer de páncreas, es importante proceder a su estadificación. Dicha estadificación tiene como objetivo principal llegar a la conclusión de si el tumor es "resecable" o no "resecable", utilizandose habitualmente para ello la clasificación TNM (figura 4) del American Joint Committee on Cancer32. La metodología de estadificación tumoral suele hacerse de manera muy parecida en la mayoría de los paises desarrollados, siguiendo unos algoritmos de secuenciación diagnóstica que, sin ser exactamente iguales, siempre consideran a la TC (sobre todo a la TC Helicoidal), a la CPRE y sobre todo a la USE, y a la laparoscopia, que identifica metástasis hepáticas y peritoneales y proporciona la posibilidad de ultrasonografía intraabdominal, como fundamentales9,19,33. En la figura 1, proponemos un modelo de algoritmo de estadificación del cáncer de páncreas.


Figura 1: Cáncer de páncreas. Definiciones TNM.

Tratamiento

La única posibilidad de curación para el cáncer de páncreas es la cirugía radical. Hay tan pocas posibilidades de que se hagan diagnósticos en fases "resecables", y los resultados terapéuticos son tan poco alentadores, que, parafraseando a Jung, podríamos decir que "el tratamiento del cáncer de páncreas no es quirúrgico"34 . Realmente los resultados del tratamiento quirúrgico son tan mediocres, y la morbilidad y mortalidad de la duodenopancreatectomía cefálica, a pesar de haberse reducido en algunos centros, siguen siendo importantes, por lo que es lógico cuestionarse la indicación quirúrgica tradicional en estos pacientes, máxime si tenemos en cuenta la importante disminución de la calidad de vida de muchos de los operados6,9,34,35. Las opciones terapéuticas del cáncer de páncreas son:

A la hora de individualizar las indicaciones de las opciones terapéuticas del cáncer de páncreas, es importante catalogar a los pacientes, lo que se hace según los datos suministrados por la estadificación lesional según la clasificación TNM. Teniendo en cuenta esa información, se agrupa a los pacientes en 5 etapas32, tal como vemos en la Tabla V.

Tabla V: Grupos de etapas del cáncer de páncreas según la AJCC.
Etapa 0 Tis N0 M0
Etapa I T1 N0 M0
T2 N0 M0
Etapa II T3 N0 M0
Etapa III T1 N1 M0
T2 N1 M0
T3 N1 M0
Etapa IV-A T4 Cualquier N M0
Etapa IV-B Cualquier T Cualquier N M1

Según el tumor se clasifique en una u otra de estas etapas, se deben priorizar las opciones terapéuticas, siempre en función de las disponibilidades de cada centro.
Por lo general, podemos decir que aquellos pacientes que pueden ser incluidos en la Etapa I deberán ser sometidos a resección pancreática radical (bien la resección de Whipple o duodenopancreatectomía, bien pancreatectomías totales o de cola según localización del tumor), acompañada o no de terapéutica adyuvante. Los pacientes clasificados como Etapa II o Etapa III, en líneas generales van a ser incluidos en protocolos terapéuticos que seguirán los siguientes pasos:

  1. Si es posible, pancreatectomía con o sin quimioterapia y radioterapia adyuvantes.

  2. Si no es posible la cirugía: radioterapia con o sin quimioterapia.

  3. En algunos pacientes de estos grupos tienen un importante lugar los tratamientos paliativos, como derivación quirúrgica, o bien la inserción de prótesis endoscópicas o percutáneas.

  4. Decir también que para pacientes de estas etapas se están ensayando tratamientos radioterápicos intraoperatorios, asociados o no a quimioterapia.

En las Etapas IVA y IVB la mayoría de los tratamientos van a ser de tipo paliativo. Aunque algunos pacientes de la Etapa IVA son técnicamente resecables, son excepcionales los casos de curación. Por ello, en estos pacientes deberá hacerse una derivación paliativa de la obstrucción biliar, bien de tipo quirúrgico, bien mediante la inserción de prótesis endoscópicas o percutáneas. En estos pacientes deben ensayarse todas las medidas adyuvantes disponibles, como quimioterapia y radioterapia convencionales, radioterapia intrabdominal...
Los tratamientos hormonales, que ya han demostrado su eficacia en tumores de próstata, mama, útero y ovarios, pudieran tener también un lugar en el tratamiento del cáncer de páncreas. Es uno de los caminos abiertos de cara al futuro inmediato9.
Posiblemente sea en la terapia génica, en la medida terapéutica en la que muchos investigadores tienen mayor ilusión para los próximos años. Los trabajos de investigación con animales, que se están desarrollando en algunos centros con vacunas de ingeniería genética para el tratamiento de adenocarcinomas productores de citokinas son alentadores40. Esperemos que esta nueva vía ayude a conseguir los resultados terapéuticos que hasta ahora se nos niegan en el tratamiento del cáncer de páncreas.

Resumen

El cáncer de páncreas es una de las neoplasias más frecuentes, ocupando el cuarto lugar entre las causas de muerte por cáncer en los países desarrollados. La evolución de la enfermedad suele ser insidiosa, por lo que, cuando se produce la explosión sintomática, pocos son los pacientes que se pueden diagnosticar en una fase precoz, lo que permitiría un mayor número de tratamientos quirúrgicos curativos. Hoy tenemos diversos métodos auxiliares de diagnóstico y estadificación, entre los que destacan la ultrasonografía abdominal, la tomografía computerizada helicoidal, la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica y la ultrasonografía endoscópica. Una vez estadificada la enfermedad existen diversas opciones terapéuticas, siendo la única curativa la cirugía radical, la cual puede hacerse en menos de la cuarta parte de los pacientes. Los métodos auxiliares de tratamiento, como la quimioterapia, la radioterapia, los tratamientos quirúrgicos, endoscópicos o radiológicos paliativos, ayudarán a mejorar la calidad de vida, aunque durante poco tiempo, de esta frecuente, y rápidamente evolutiva, enfermedad. Esperemos que en los primeros años del próximo milenio, nuevos métodos de detección precoz y terapéuticos nos permitan cambiar la evolución del cáncer de páncreas.

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