ISSN: 1576-2025
Factores pronósticos de la supervivencia en los pacientes intervenidos por cáncer de células renales.
Yolanda Ares Valdés1,
Roberto del Campo Abad2
1Profesora Titular de Urología, 2Profesor Auxiliar de Cirugía
Hospital Universitario "Manuel Fajardo". La Habana. Cuba.
[Arch Cir Gen Dig, 07 May 2007 © Cirugest]
Se describen los principales factores pronósticos del cáncer de células renales (CCR) en relación con la supervivencia mediante un estudio retrospectivo longitudinal de 50 pacientes con diagnóstico de CCR intervenidos quirúrgicamente mediante nefrectomía radical unilateral entre los años 1995 al 2005, con un seguimiento de 60 meses en el Hospital Universitario Manuel Fajardo. Las variables fueron divididas en 3 categorías: factores del paciente; edad, sexo, color de la piel y forma de descubrir el tumor, factores del tumor; estadio tumoral, según la clasificación del TNM, el tipo histológico y factores del tratamiento; vía de abordaje, tipo de cirugía y terapia adyuvante inmunoterapia con Interferón α-2b recombinante (IFN α 2b r). La supervivencia a los 5 años fue para los estadios T1 100% (13/13); T2 100% (18/18); T3 85% (6/7); T3b 25% (1/4) y T4 0% (0/8). La supervivencia global a los 5 años para todos los estadios fue del 76% (38/50) y para el CCR no metastático estadios T1 - T3 del 90% (38/42) y para el estadio metastático del 0%. El estadio tumoral, es el factor pronóstico más importante que se correlaciona en forma directa con la sobrevida, la presencia de metástasis y la afectación linfática son las principales condicionales de mal pronóstico y a pesar de las nuevas modalidades de tratamiento no se ha logrado mejorar la supervivencia.
El CCR representa el 3% de todas los canceres, ocupa el 85% de los tumores del parénquima renal y el tercer lugar en el área urológica después de la vejiga y la próstata [1]. Se derivan del epitelio de los túbulos proximales, por lo tanto es más apropiado el término de carcinoma de células renales [2]. En el 2005 fueron diagnosticados 35 mil pacientes de cáncer renal en los Estados Unidos; del 30 al 40% de ellos debutaron por las metástasis y 12 mil fallecieron a consecuencia de la enfermedad [3][4][5].
Es extremadamente raro en las 2 primeras décadas de la vida; poco frecuente en pacientes de por debajo de los 40 años de edad; su mayor prevalencia se reporta entre la quinta y séptima décadas de la vida, con ligero predominio del hombre sobre la mujer (relación 2:1) [6][7].
El CCR con más frecuencia es una lesión sólida del riñón, comprende diferentes tipos con características histológicas y genéticas especiales [8]. El estímulo de transformación neoplásica no está bien definido, sin embargo se han descrito numerosos factores de riesgos; ambientales, hormonales, celulares y genéticos como posibles causas en el desarrollo de esta enfermedad. Estudios epidemiológicos han demostrado un aumento del riesgo de cáncer renal asociado al hábito de fumar. Otros factores son la obesidad, la hipertensión arterial, la exposición a agentes químicos, asbesto, productos derivados del petróleo, la historia familiar de enfermedad y de haber sido sometido previamente a diálisis renal [9].
La incidencia del CCR se ha incrementado debido al mejoramiento de los medios diagnósticos con el uso de las imágenes como el ultrasonido (U/S) y la tomografía axial computarizada (TAC). Más tumores son diagnosticados de pequeño tamaño y bajo estadio cuando pueden ser resecados para cura [10].
El tratamiento de elección del CCR no diseminado es la cirugía. La radio y la quimioterapia han resultado de dudosa efectividad [11][12]. El manejo del CCR localizado y metastático ha cambiado dramáticamente en los últimos 20 años, precedido del avance en las imágenes, de las técnicas quirúrgicas y el desarrollo de la inmunoterapia para la enfermedad avanzada. El perfeccionamiento de la cirugía laparoscopia radical y conservadora, el uso de las técnicas de ablación y el papel de la nefrectomía y la metastasectomía en pacientes con metástasis del cáncer renal han mejorado la supervivencia pero en cambio las tasas de mortalidad se han incrementado paralelamente a la incidencia [13][14][15].
El CCR aparece en la etapa temprana de la madurez adulta, lo que hace que tenga un impacto importante en esta población; el comportamiento biológico totalmente impredecible puede hacer que la evolución sea muy lenta, con estabilizaciones prolongadas. La supervivencia a los 5 años para todos los estadios no excede el 60% y cuando hay metástasis a distancia la sobrevida es muy baja [16]; la mayor o menor supervivencia depende de la fase en que se detecte la enfermedad y de la gravedad de la lesión local cuando se produce el diagnóstico, todo ello nos motivo a realizar este trabajo.
Diseño del estudio: retrospectivo y longitudinal entre Enero de 1995 a Diciembre del 2005 en el Hospital Universitario "Manuel Fajardo".
Población de estudio: pacientes afectados de CCR que cumplen los criterios de inclusión siguientes: diagnóstico de CCR con confirmación histológica en los estadios del I – IV, sometidos a nefrectomía radical anterior unilateral, tratamiento adyuvante con IFN α 2b r, firma del consentimiento informado, de ambos sexos, edad mayor de 18 años, con función renal normal.
Criterios de exclusión: pacientes con metástasis del sistema nervioso central, sometidos a terapia anti-cáncer, historia previa de enfermedad maligna en los pasados 5 años u otras enfermedades crónicas, inmunocompromisos que incluye (HIV, hepatitis B o C), cirugía previa y/o radioterapia, angina inestable o infarto del miocárdico agudo 6 meses antes, uso de anti-arrítmicos, embarazo y lactancia.
Se recopilaron 50 expedientes clínicos que cumplían los requisitos del estudio, 8 fueron desechados y 10 no se encontraron en el departamento de Registros Médicos.
Conducción del estudio. los tumores fueron clasificados por el método del TNM. De 50 pacientes, 13 (26%) fueron T1 y T2; 18 (36%) T3a; 7 (14%) T3b; 4 (8%) T4; 8 (16%). La primera dosis de IFN se les administró a los pacientes hospitalizados y el resto en el área de salud. La dosis, los ciclos y el tiempo que duro el tratamiento con IFN, estuvieron determinados por el estadio de la enfermedad. Se administró una dosis de 3 millones de unidades (MU) de 2 ó 3 veces por semana por vía intramuscular y/o subcutánea; la dosis total fue de 6 a 9 MU, 6 MU para los estadios T1 y T2 (etapa I) y 9 MU para los estadios T3 y T4 (etapas II - IV), en ciclos de 6 meses de tratamiento. Un ciclo de tratamiento para los estadios T1 y T2, el 62% (31/50), dos ciclos para el T3a, 14% (7/50), tres ciclos para los estadios T3b y T4, 24% (12/50). El tiempo de duración del tratamiento para los estadios T1 y T2, fue de 6 meses (1 ciclo), para el T3a, 12 meses (2 ciclos), y para los estadios de T3b y T4, 18 meses (3 ciclos). El intervalo inter-ciclos: el primer ciclo comenzó una vez confirmado el diagnóstico histológico, 7 días después de la cirugía radical, el segundo ciclo a continuación del primero y en el tercer ciclo el intervalo estuvo determinado por la aparición de lesiones metastásicas nuevas o recidivantes que indicaron la recaída de la enfermedad. Para el estadio T3b fue de 12 meses y para el T4 de 6 meses después de haber terminado el segundo ciclo. El promedio del inicio del tratamiento hasta la evaluación de una respuesta fue de 24 meses.
El seguimiento post-tratamiento; en los dos primeros años visitas clínicas cada 3 meses, de 2 a 5 años cada 6 meses y más de 5 años se realizaron visitas de forma anual. Se realizó radiografía de tórax, ecografía, hemograma y creatinina. En los pacientes con progresión de la enfermedad fue preciso realizar TAC y gammagrafía ósea.
Se analizaron las variables siguientes:
Los datos fueron ingresados en un programa de computación y el análisis estadístico se realizó mediante el Test de Chi cuadrado.
1. Describir los principales factores pronósticos del CCR en relación con la supervivencia.
Evaluar los factores pronósticos del CCR con respecto al paciente, al tumor y al tratamiento en cuanto a:
La distribución según el sexo para los hombres fue del 64% (32/50) y 36% para las mujeres (18/56). Los pacientes de piel blanca presentaron mayor incidencia de la enfermedad (47/94%). La edad más frecuente fue entre la quinta y la séptima décadas de la vida (Tabla I).
| Variables | Nº | % | |
|---|---|---|---|
| Sexo | Masculino | 32 | 64 |
| Femenino | 18 | 36 | |
| Color de la piel | Blanca | 47 | 94 |
| Negra | 3 | 6 | |
| Edad | 40 - 49 | 11 | 22 |
| 50 - 59 | 17 | 34 | |
| 60 - 69 | 9 | 18 | |
| 70 - 79 | 13 | 26 | |
El 52 y 18% de los pacientes presentaron dolor lumbar y hematuria respectivamente (Tabla II).
| Variables | Nº | % | |
|---|---|---|---|
| Síntomas | Dolor lumbar | 26 | 52 |
| Hematuria | 18 | 36 | |
| Hipertensión arterial | 12 | 24 | |
| Tumor | 8 | 16 | |
| Pérdida de peso | 8 | 16 | |
| Dolores óseos | 4 | 8 | |
| Estadios | T1 | 13 | 26 |
| T2 | 18 | 36 | |
| T3a | 7 | 14 | |
| T3b | 4 | 8 | |
| T4 | 8 | 16 | |
| Vía de abordaje | Anterior | 50 | 100 |
| Nefrectomía | Radical | 50 | 100 |
| Informe micro | Limitado a la cápsula renal | 31 | 62 |
| Invade grasa peri renal | 7 | 4 | |
| Invade vena renal y/o cava inferior | 4 | 8 | |
| Más allá de la fascia de Gerota | 8 | 16 | |
| Diagnóstico histológico | CCR no Papilar | 45 | 90 |
| CCR Papilar | 4 | 8 | |
| CCR Sarcomatoide | 1 | 2 | |
En el momento del diagnóstico según la clasificación del TNM, el estadio del tumor fue T1 en 13 pacientes (26%) y T2 en 18 (36%); en 31 pacientes (62%) el tumor se encontraba limitado al riñón en la etapa I de la enfermedad; en estadio T3a había 7 pacientes (14%): el tumor infiltra la grasa perirrenal etapa II; en el estadio T3b 4 pacientes (8%): el tumor invade los vasos renales infradiafragmaticos limitado a la fascia de Gerota etapa III y en 8 pacientes (16%) el tumor invadía mas allá de la fascia de Gerota, estadio T4, etapa IV (Tabla II).
Todos los pacientes fueron operados por vía anterior y se les realizó nefrectomía radical (Tabla II).
El tipo de histología más frecuente fue el CCR no papilar (90%, 45/50) (Tabla II).
El 62% (31/50) de los pacientes recibieron un ciclo de IFN, dos ciclos el 14% (7/50) y 3 ciclos el 20% (10/50). Dos pacientes en estadio 4 fallecieron antes del año de tratamiento (Tabla III).
| Ciclos | Estadios | Nº | % | Intervalos ínterciclos |
|---|---|---|---|---|
| 1 | T1 y T2 | 31 | 62 | Después del diagnóstico histológico |
| 2 | T3a | 7 | 14 | A continuación del primer ciclo |
| 3 | T3b | 4 | 8 | Cuando aparecieron nuevas lesiones metastásicas o progresión de las existentes |
| T4* | 6 | 12 | ||
| * 2 pacientes fallecieron antes del año | ||||
En la evaluación final, 37 pacientes(74%) no refirieron síntomas; 1 paciente vivo con progresión en estadio T3b y 12 pacientes (24%) fallecidos por progresión de la enfermedad (Tabla IV).
| Variables | Nº | % | |
|---|---|---|---|
| Síntomas referidos al finalizar el tratamiento | Hematuria | 0 | 0% |
| Hipertensión arterial | 0 | 0% | |
| Tumor | 0 | 0% | |
| Pérdida de peso | 0 | 0% | |
| Dolores óseos | 0 | 0% | |
| Evaluación final | Respuesta total | 37 | 74 |
| Vivo con progresión | 1 | 2 | |
| Muertos por progresión | 12 | 24 | |
| Sobrevida a los 2 años | Vivos | 48 | 96 |
| Muertos | 2 | 4 | |
| Sobrevida a los 3 años | Vivos | 44 | 88 |
| Muertos | 6 | 12 | |
| Sobrevida a los 5 años | Vivos | 38 | 76 |
| Muertos | 12 | 24 | |
La supervivencia a los 2, 3 y 5 años fue del 96%, 88% y el 76% respectivamente para todos los estadios (Tabla IV).
La sobrevida a los 5 años según estadios, para el T1 100% (13/13); T2 100% (18/18); T3a 85% (6/7); T3b 25% (1/4): T4, 0% (0/8), y para los estadios no metastásicos, T1-T3, fue del 90% de los pacientes (38/42) (Tabla V).
| Variables | Nº | % | |
|---|---|---|---|
| Estadios | T1 | 13 /13 | 100 |
| T2 | 18/18 | 100 | |
| T3a | 6/7 | 85 | |
| T3b | 1/4 | 25 | |
| Total | 38/42 | 90 | |
Los factores pronósticos relacionados con los pacientes tales como: la edad, el sexo, el color de la piel y el estado socio-económico pueden determinar el posible tratamiento y la terapia adyuvante, pero no intervienen en el pronóstico. Sí han demostrado su influencia en la evolución de la enfermedad, la forma de presentación clínica, el estado general del paciente y ciertas enfermedades genéticas predisponentes por ejemplo Von Hippel – Lindan.
El pronóstico tiende a ser mejor en los pacientes diagnosticados incidentalmente que con síntomas; la presencia de metástasis empeora el pronóstico y la enfermedad metastásica ha permanecido casi inalterado a pesar de los avances en los métodos diagnósticos [17][18].
En esta revisión no se diagnóstico el CCR de forma incidental; aunque la ecografía es un estudio de bajo costo no invasivo, no siempre se busca en nuestro país intencionalmente el área renal, a diferencia de otros países en los que se hace sistemáticamente.
La evidencia acumulada actualmente indica que el estadio tumoral de la enfermedad en el momento de la intervención quirúrgica, es la variable más importante que se correlaciona en forma directa con la sobrevida y determinará que el tumor sea o no resecable y por tanto curable [19].
Una vez que la enfermedad se ha extendido fuera del riñón, la supervivencia pasa a ser función de las propiedades del tumor, de progresar por extensión directa o a través de la diseminación metastásica y los factores que se correlacionan con la supervivencia son el intervalo libre de enfermedad, el número absoluto de las metástasis, su localización y la respuesta al tratamiento oncológico (inmunoterapia basada en el Interferón) [20].
El tamaño tumoral y principalmente la invasión de la grasa peri-renal son factores que influyen en la recidiva local como también lo son la afectación de la vena renal y el lecho quirúrgico ya sea macro o microscópica, la rotura del tumor durante la intervención o presencia de infiltración neoplásica de los ganglios loco regionales.
La invasión de la pelvis renal no ha logrado ser estudiada de forma individual. Ésta ocurre fundamentalmente en tumores con estadios más avanzados, siendo considerado como un reflejo del estadio tumoral [21].
El impacto en la sobrevida del compromiso linfático tumoral es un hecho establecido en la literatura, sin embargo, la linfadenectomia extendida no ha demostrado influencias en la sobrevida a largo plazo, pero si es útil para una correcta estadificación [22]. Los estudios más amplios no han demostrado una mejoría de la supervivencia a 5 años tras la linfadenectomía, lo que indica probablemente que la presencia de metástasis ganglionares expresa enfermedad sistémica. La extensión linfática es un signo de mal pronóstico y la supervivencia a 5 años es menos del 15% [22].
El sistema de gradación tumoral más ampliamente utilizado es el de Fuhrman, ya que ha demostrado ser un factor pronóstico de predicción de la supervivencia independiente del estadio patológico [23]. En esta serie no se usó esta clasificación.
El tipo histológico del tumor se ha correlacionado con la supervivencia, habiéndose establecido qué patrones histológicos presentan mejor o peor pronósticos [24]. Así dentro del CCR, el carcinoma del conducto colector (carcinoma del conducto de Bellini), representa la variante con el pronóstico más desfavorable, es raro y constituye el 1% de los cánceres renales [25].
Otro punto que permanece aún sin aclarar es el valor pronóstico real de la implantación venosa por trombo tumoral. La presencia de trombo tumoral supuso una clara disminución de la supervivencia. Algunos autores proponen que la sola presencia de trombo tumoral en la luz vascular, que generalmente será resecable, no sea la condición del peor pronóstico de algunos de estos pacientes, sino que esta peor supervivencia esté en relación con la micro invasión del endotelio vascular [26].
En relación con los factores pronósticos del tratamiento, la posibilidad de realizar la exéresis quirúrgica del tumor condiciona en gran modo a la tasa de supervivencia de estos pacientes. Pero el gran problema se extiende a los pacientes metastásicos donde aún los mejores resultados que ha demostrado la inmunoterapia no alcanzan respuestas importantes a largo plazo y es mal tolerada.
A pesar del avance de la inmunoterapia en los últimos años las expectativas que se habían abierto en un principio en relación a este tipo de terapia se están viendo parcialmente reducidas. En algunos pacientes la administración de la inmunoterapia ha conseguido la regresión completa del tumor; pero en la mayoría ha fracasado. Este fracaso se atribuye fundamentalmente a que habitualmente se suministra este tipo de terapia al estadio final de la enfermedad.
Nosotros pensamos que entre estos factores se encuentra una inadecuada selección de los pacientes, dado a que esta terapia no puede ni se debe realizar al no conocer cual es la situación inmunológica del paciente ni la presencia de marcadores tumorales.
La inmunoterapia es capaz de eliminar solo un número relativamente pequeño de células neoplásicas; de aquí que esté dentro de lo probable que no se observen remisiones cuando se indica a pacientes con gran volumen tumoral; por tanto es preciso realizar cirugía cito-reductora (nefrectomía) siempre que pensemos utilizar cualquier tipo de inmunoterapia.
El factor más importante identificado es el buen estado general de los enfermos en el momento del diagnóstico, la ausencia de anemia y la nefrectomía previa, la sobrevida esta relacionada con un bajo grado del tumor.
Los factores pronósticos más importantes que influyeron en los resultados de esta serie fueron: buen estado general de los enfermos en el momento del diagnóstico, el 62% de los enfermos estaban en la etapa I, el 90% con diagnóstico de carcinoma de células renales claras, la extirpación del tumor primario, el tiempo mínimo entre la nefrectomía y la aparición de las metástasis fue de 2 años y más frecuentes en un solo órgano (pulmón) y eritrosedimentación baja.
El determinante más importante en cuanto a sobrevida es la extensión anatómica del tumor; otros factores incluyen patrones histológicos, grado nuclear y contenido de DNA 27, pacientes con enfermedad confinada al órgano que es resecado completamente, generalmente tienen mejores resultados que aquellos que involucran nódulos linfáticos o tienen metástasis a distancia.
El CCR es una enfermedad altamente resistente a los sistemas terapéuticos y es difícil su tratamiento, la identificación de nuevos agentes con más efectiva actividad antitumoral, es una alta prioridad para el tratamiento del CCR y sus metástasis [28].
| 1. | Bukowsld RM, Novick AC. Clinical practice guideline: renal cell carcinoma. Cleve Clin J Med 1997;64 Suppl 1:S1 1-44 |
| 2. | Tomita Y. Early renal cell cancer. Int J Clin Oncol 2006 Feb;11(1):22-7 |
| 3. | Lane BR, Kattan MW: Predicting outcomes in renal cell carcinoma. Curr Opin Urol 2005 Sep;15(5):289-97 |
| 4. | Lam JS, Leppert JT, Figlin RA, et al. Surveillance following radical or partial nephrectomy for renal cell carcinoma. Curr Urol Rep 2005 Feb;6(1)7-8 |
| 5. | Lam JS, Leppert JT, Belldegrun AS, et al. Novel approaches in the therapy of metastatic renal cell carcinoma. Word J Urol 2005 Jul;23(3):202-212 |
| 6. | Otgun I, Arda IS, Haberal N, et al. Renal cell carcinoma: case report and literature review. J Pediatr Surg 2005 May;40(5):13-6 |
| 7. | Mickisch G, Carballido J, Hellsten S, et al. Guidelines on renal cell cancer. Eur Urol 2001 Sep;40(3):252-255 |
| 8. | Kovacs G, Akhtar M, Beckwith BJ, et al. The Heidelberg classification of renal cell tumours. J Pathol 1997 Oct;183(2):131-3. |
| 9. | Chow WH, Gridley G, Fraumeni JF, et al. Obesity, hypertension, and the risk of kidney cancer in men. N Engl Med 2000 Nov2;343(18):1305-1311 |
| 10. | Volpe A, Jewett MA. The natural history of small renal masses. Nat Clin Pract Urol 2005 Aug;2(8):384-90 |
| 11. | Koga S, Kanetake H. Progress in therapeutic strategy for renal cell carcinoma. Gan To Kagaku Ryoho 2006;33(2):171-7 |
| 12. | Oya M. The treatment of renal cell carcinoma with interferons. Nippon Rinsho 2006 Jul;64(7):1281-5 |
| 13. | Lam JS, Shvarts O, Pantuck AJ. Changing concepts in the surgical management of renal cell carcinoma. Eur Urol. 2004 Jun;45(6):692-705 |
| 14. | Lam JS, Belldegrun AS, Figlin RA. Adjuvant treatment for renal cell carcinoma. Expert Opin Pharmacother 2006 Apr;7(6):705-20 |
| 15. | Gimenez BJM, Donate MMJ, Salinas SAS, et al. Growing incidence in renal cell carcinoma. Actas Urol Esp 2006 Mar;30(3)295-300 |
| 16. | Mickisch GH, Mattes RH. Combination of surgery and immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma. World J Urol 2005 Jul;23(3):191-5 |
| 17. | Gudbajartsson T, Thoroddsen A, Petursdottir V, et al. Effect of incidental detection for survival of patientes with renal cell carcinoma: results of population – based study of 701 patients. Urol 2005 Dec;66(6)1168-9 |
| 18. | Ou YC, Yang CR, Ho HC, et al. The symptoms of renal cell carcinoma related to patients survival. J Clin Med Assoc 2003 Sep;66(9):537-43 |
| 19. | Paulson DF. Natural history of renal carcinoma. Semin Urol Oncol 1996;14(4):203-207 |
| 20. | Shuch BM, Lam JS, Belldegrun AS, et al. Prognostic factors in renal cell carcinoma. Semin Oncol. 2006 Oct;33(5):563-75 |
| 21. | Thrasher JB, Paulson DF. Prognostic factor in renal cancer. Urol Clin North AM 1993;20(2):247-62 |
| 22. | Virseda JA, Bolaño N, Gómez AM, y cols. Es necesaria la linfadenectomía en la cirugía renal. Arch Esp Urol 1985;38:227-279 |
| 23. | Lang H, Lindner V, de Fromont M, et al. Multicenter determination of optimal interobserver agreement using the Fuhrman grading system for renal cell carcinoma: Assessment of 241 patients with > 15-year follow-up. Cancer 2005 Feb 1;103(3):625-9 |
| 24. | Delahunt B. Histopathology prognostic indicators for renal cell carcinoma Semin Diagn Pathol 1998;15(1):68-76 |
| 25. | Ortiz GM, Rosales LJL, Tallada BM, et al. Collecting duct carcinoma of the kidney with retroperitoneal lymph mass. Arch Esp Urol 2004;57:179-182 |
| 26. | Van Poppel H, Vandendriessche H, Boel K, et al. Microscopic vascular invasion is the most relevant prognosticator after radical nephectomy for clinically nonmetastatic renal cell carcinoma. J Urol 1997;158:45-49 |
| 27. | Kamel D, Vahakangas K. Proliferating cell nuclear antigen but not p53 or human papillomavirus DNA correlates with advanced clinical stage in renal cell carcinoma. Histopathology 1994;25(4):339-49 |
| 28. | Drucker BJ. Renal cell carcinoma: Current status and future prospects. Cancer Treat Rev 2005 Nov:31(7):536-45 |
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